本发明专利技术涉及一种甲苯磺酸索拉非尼的新晶型及其制备方法，该晶型XRPD图谱包括以下2θ角所示的衍射峰：4.3°、13.1°、16.5°、17.7°、19.9°、20.3°、20.7°、21.3°、22.7°，误差为±0.2°。该晶型可通过将甲苯磺酸索拉非尼原料加入极性有机溶剂中，控温20-100℃溶解，然后加入惰性溶剂析晶得到。所得晶型晶体为白色至略带黄褐色的结晶性粉末，纯度可达99.8％以上，总杂不超过0.2％，潜在基因毒性杂质SL-5可以控制在不超过200ppm。该晶型易于制备，具有良好的稳定性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗癌药物的新晶型及其制备方法，具体涉及一种甲苯磺酸索拉非尼新晶型K晶型及其制备方法。
技术介绍
甲苯磺酸索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，由德国拜耳公司研制开发，商品名“多吉美”，2005年12月FDA批准上市，2006年11月在中国上市，本品主要用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌和无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。甲苯磺酸索拉非尼是口服的多靶点、多激酶抑制剂，它具有双重抗肿瘤效应，一方面通过抑制RAF-1和BRAF激酶的活性，阻断RAS/RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤细胞增殖；另一方面，通过抑制几种酪氨酸激酶受体(包括VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、C-KIT和FLT3)的活性，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤的作用。甲苯磺酸索拉非尼作为首个多激酶抑制剂耐受性好、药效明显、口服方便，在治疗晚期肾癌和肝癌方面具有较大优势，作为广谱抗癌药物临床应用前景良好。拜尔公司公开了甲苯磺酸索拉非尼化合物专利(CN00802685.8)，然后又公开了甲苯磺酸索拉非尼多晶型物I、多晶型物II、多晶型物III、甲醇溶剂化物和乙醇溶剂化物等5种晶型(CN200580040775.0)，限定了多晶型物I的X射线衍射2θ的值(55个)，同时也公开了由多晶型物II制备多晶型物I、多晶型物III、甲醇溶剂化物和乙醇溶剂化物的方法。随后浙江华海药业股份有限公司公开了多晶型A(CN201210190995.3)和索拉非尼游离碱多晶型I(201210249228.5)，齐鲁制药有限公司公开了索拉非尼晶型A(CN201210349476.7)，上海创诺制药有限公司公开了索拉非尼对甲苯磺酸盐N-甲基吡咯烷酮溶剂化物的多晶型物(NMP-1，NMP-2，NMP-3)，上述专利中，均未公开所述晶型中具有潜在基因毒性杂质SL-5的残留，以及SL-5的残留限度。为了提高产品质量，更严格的控制潜在基因毒性杂质SL-5的残留，迫切需要寻求一种满足需要的晶型。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种新的甲苯磺酸索拉非尼晶型，命名为K晶型，该晶型易于制备，具有良好的稳定性及制剂成型性。由K晶型的甲苯磺酸索拉非尼制备的组合物，体现出良好的体外溶出性质，以及良好的生物利用度。最为重要的一点是，甲苯磺酸索拉非尼原料及片中均含有杂质SL-5(化学名：4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，结构式如下)，杂质SL-5不仅是工艺杂质，同时也是降解产物，且该杂质具有潜在基因毒性片段，因此需对其限度进行严格控制。根据EMEA指导原则《GUIDELINEONTHELIMITSOFGENOTOXICIMPURITIES》，按以下计算公式：根据EMEA指导原则计算方法SL-5的限度应为0.00188％，但此杂质不是基因毒性杂质，而是含有潜在基因毒性片断的杂质，参照欧洲药典讨论稿草案甲磺酸伊马替尼原料标准中具有潜在基因毒性片段杂质的限度：3-乙酰基吡啶的限度为0.02％，甲苯磺酸索拉非尼的最大日服用量为800mg，与甲磺酸伊马替尼一致，因此参考3-乙酰基吡啶的限度，制定SL-5限度为不得过200ppm，本专利技术提供的K晶型甲苯磺酸索拉非尼中杂质SL-5可以严格控制在限度规定范围内。原研厂家德国拜耳公司申请的专利CN200580040775.0.X是I晶型甲苯磺酸索拉非尼，通过对本专利技术提供的3批K晶型甲苯磺酸索拉非尼与自制1批I晶型(按照中国专利CN200580040775.0.X的方法制备I晶型)甲苯磺酸索拉非尼进行长期24个月稳定性对比研究，结果表明I晶型甲苯磺酸索拉非尼中SL-5的残留远高于本专利技术的K晶型甲苯磺酸索拉非尼(详细数据结果见实施例6，表4)。本专利技术提供的K晶型甲苯磺酸索拉非尼放置24个月各项指标仍符合要求，说明K晶型甲苯磺酸索拉非尼长期放置质量更稳定、安全性更高。本专利技术提供的甲苯磺酸索拉非尼K晶型，经X射线衍射法(XRPD)确证具有新的晶型特征。本专利技术提供的甲苯磺酸索拉非尼K晶型的XRPD图谱包括以下2θ角所示的衍射峰：4.3°、13.1°、16.5°、17.7°、19.9°、20.3°、20.7°、21.3°、22.7°，误差为±0.2°。进一步地，本专利技术提供的甲苯磺酸索拉非尼K晶型的XRPD图谱包括以下2θ角所示的衍射峰：14.6°、18.7°、19.2°、24.36°、26.4°、28.0°、28.5°、30.9°、33.7°，误差为±0.2°。再进一步地，本专利技术提供的甲苯磺酸索拉非尼K晶型的XRPD图谱包括以下2θ角所示的衍射峰：10.9°、15.9°、23.2°、23.5°、23.9°、24.9°、25.2°、25.8°、27.2°、29.4°、29.7°39.1°41.0°45.9°，误差为±0.2°。更进一步地，本专利技术提供的甲苯磺酸索拉非尼K晶型的XRPD数据如表1所示。表1甲磺酸索拉非尼K晶型XRPD衍射图2θ角及相对强度2θ角相对强度(Area％)4.320.910.92.513.110014.67.515.91.516.519.817.741.318.67.319.28.719.915.220.326.920.710.321.332.822.729.123.24.123.51.223.93.924.365.924.93.225.22.225.83.126.47.127.21.728.06.028.59.429.43.929.73.030.96.333.76.239.12.441.03.145.94.5更进一步地，本专利技术提供的甲苯磺酸索拉非尼K晶型，具有如附图1所示的XRPD图谱。由于测量条件的不同，XRPD衍射图上各峰的2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角变化在±0.2°以内，相对强度在±0.2％以内认为是合理误差。本专利技术还提供所述甲苯磺酸索拉非尼K晶型的制备方法，该方法可直接得到本专利技术所述甲苯磺酸索拉非尼K晶型，反应条件温和，后处理简单。本发本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种甲苯磺酸索拉非尼的K晶型，其特征在于，所述K晶型的X‑射线粉末衍射(XPRD)图谱包括以下2θ角所示的衍射峰：4.3°、13.1°、16.5°、17.7°、19.9°、20.3°、20.7°、21.3°、22.7°，误差为±0.2°。
【技术特征摘要】
1.一种甲苯磺酸索拉非尼的K晶型，其特征在于，所述K晶型的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱包括以下2θ角所示的衍射峰：4.3°、13.1°、16.5°、17.7°、19.9°、20.3°、20.7°、21.3°、22.7°，误差为±0.2°。
2.如权利要求1所述甲苯磺酸索拉非尼的K晶型，其特征在于，所述K晶型的X-射线粉末衍射(XPRD)图上在下述2θ角还有特征峰：14.6°、18.7°、19.2°、24.36°、26.4°、28.0°、28.5°、30.9°、33.7°，误差为±0.2°；优选地还有下述特征峰：10.9°、15.9°、23.2°、23.5°、23.9°、24.9°、25.2°、25.8°、27.2°、29.4°、29.7°39.1°41.0°45.9°，误差为±0.2°。
3.如权利要求1或2所述甲苯磺酸索拉非尼的K晶型，其特征在于，所述K晶型X-射线粉末衍射(XPRD)图谱数据为：
2θ角(°)相对强度(Area％)4.320.913.110014.67.516.519.817.741.318.67.319.28.719.915.220.326.920.710.321.332.822.729.124.45.926.47.128.06.028.59.430.96.333.76.24.如权利要求3所述甲苯磺酸索拉非尼的K晶型，其特征在于，所述K晶型X-射线粉末衍射(XPRD)图谱数据为：
2θ角(°)相对强度(Area％)4.320.910.92.513.110014.67.515.91.516.519.817.741.318.67.319.28.719.915.220.326.920.710.321.332.822.729.123.24.123.51.223.93.924.45.924.93.225.22.2...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴立红，梁敏，池晓雷，王世霞，钟文辉，孙文涛，王永怀，刘瑞鹏，成红云，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13
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