一锅法制备阿维巴坦钠的方法技术

本发明专利技术公开了一锅法制备阿维巴坦钠的方法。该方法以(2S,5R)‑5‑[(苄氧基)氨基]哌啶‑2‑羧酸乙酯草酸盐为起始原料先与三光气生成化合物Ⅱ，然后水解后加入氨水氨化得到化合物Ⅲ，然后在氢化反应中采用甲酸、甲酸铵或者水合肼作为供氢体氢化后再成盐得到阿维巴坦钠。该方法采用一锅法制备阿维巴坦钠，且原料廉价易得，反应条件温和，操作简单，安全性更高，收率高，纯度好，适合规模化工业大生产。

One pot method to prepare Aweibatan sodium

The invention discloses a method for one pot preparation of sodium Aweibatan. In this method, (2S, 5R) [5 (Bian Yangji) amino] piperidine 2 carboxylic acid ethyl oxalate as starting materials with three generation phosgene compound II, then hydrolysis after adding ammonia compound was obtained by compound, then using formic acid or ammonium hydrate as hydrogen donor after hydrogenation to form salt Avi Batan sodium in hydrogenation. This method uses one pot preparation Aweibatan sodium, and cheap material, mild reaction conditions, simple operation, high safety, high yield and good purity, suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一锅法制备阿维巴坦钠的方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种阿维巴坦钠的制备方法。
技术介绍
阿维巴坦钠，英文名：avibactamsodium，化学名称：[(1R，2S，5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐，化学结构式如下。阿维巴坦钠与头孢菌素类抗菌药物头孢他啶组成固定配比剂量的复方制剂，并于2015年2月15日美国FDA批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染及复杂性尿路感染，适用于治疗肾脏感染(肾盂肾炎)患者。阿维巴坦属于二氮杂双环辛酮化合物，其本身并没有明显的抗菌活性，但能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-内酰胺酶。因此，与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。其作用机制为β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦的酰胺键，开环形成共价结合的酶-抑制剂复合物。该复合物不发生水解，再环合形成内酰胺得到阿维巴坦。亲核进攻导致开环的速率远远大于环合速率，致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。临床研究显示，阿维巴坦可大幅降低头孢他啶对产生β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌的最低抑菌浓度，并能逆转由C类酶或超广谱β-内酰胺酶引发的头孢他啶耐药。目前文献报道的该阿维巴坦钠的制备方法主要有以下两种：专利文献(CN1468242A)报道了如路线1所示的阿维巴坦钠的制备方法，该路线水解过程比较复杂，反应条件要求苛刻，氢化过程使用氢气作为供氢体还原危险性较高，部分中间体不稳定后处理过程容易分解产生杂质，不适合工业化放大生产。专利文献(CN103649051A)报道了如路线2所示的阿维巴坦钠的制备方法，该路线氢化过程使用氢气作为供氢体还原危险性较高，反应操作过程繁琐，部分中间体不稳定后处理过程容易分解产生杂质，不适合工业化放大生产。
技术实现思路
本专利技术克服了上述现有技术的不足，提供了一锅法制备阿维巴坦钠的方法。该方法以(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸盐为起始原料，并在氢化反应中采用甲酸、甲酸铵或者水合肼作为供氢体，一锅法制备阿维巴坦钠。该方法原料廉价易得，反应条件温和，操作简单，安全性更高，收率高，纯度好，适合规模化工业大生产。本专利技术的技术方案是：一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，(1)化合物Ⅰ在有机溶剂和碱的存在下加入三光气，搅拌反应至反应完毕得到化合物Ⅱ的溶液；(2)将步骤(1)所得反应液室温下直接加入碱性水解试剂，搅拌反应至反应完毕，然后反应液调至酸性后加入萃取溶剂，萃取出有机相，经干燥后在碱和羧酸活化试剂的存在下加入浓氨水，搅拌反应，至反应完毕静置分层得到化合物Ⅲ的反应液；(3)将步骤(2)所得反应液在氮气保护下加入催化剂和供氢体进行催化氢化反应，反应完毕后滤除不溶物，得到化合物Ⅳ的反应液；(4)将步骤(3)所得反应液室温下分别加入缚酸剂、磺化试剂，搅拌反应至反应完毕，加入四丁基乙酸铵，搅拌反应至反应完毕，静置分层，得到化合物Ⅴ的反应液；(5)将步骤(4)所得反应液直接加入异辛酸钠溶液进行反应，反应物降温析晶得到化合物Ⅵ。合成路线如下所示。其中，步骤(1)中有机溶剂选自极性溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种，优选四氢呋喃；步骤(1)中碱选自三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、二甲基吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种，优选二异丙基乙基胺；步骤(2)中碱性水解试剂选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中的一种，优选氢氧化锂；步骤(2)中萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚；优选二氯甲烷、三氯甲烷中的一种，更优选二氯甲烷；步骤(2)中碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种，优选三乙胺；步骤(2)中羧酸活化试剂选自氯甲酸甲酯、氯甲酸氯甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸正丁酯中的一种，优选氯甲酸正丁酯；步骤(3)中催化剂选自钯催化剂，优选钯碳(Pd/C)、二氯化钯(PdCl2)、四(三苯基膦)钯、氢氧化钯碳、醋酸钯、二氯二乙腈合钯、二(三氟乙酸)合钯，更优选氢氧化钯碳；步骤(3)中供氢体选自甲酸、甲酸铵、水合肼中的一种，优选甲酸铵；步骤(4)中缚酸剂选自三乙胺、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种；优选三乙胺；步骤(4)中磺化试剂选自三氧化硫吡啶、三氧化硫三甲胺中的一种，优选三氧化硫三甲胺；步骤(5)中溶剂醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选乙醇。以化合物Ⅰ计，各原料的投料量如下：步骤(1)中，化合物Ⅰ与碱的投料摩尔比为1:4～8，优选1:5～6；化合物Ⅰ与三光气的投料摩尔比为1:0.5～2，优选1:0.8～1.2；步骤(2)中，化合物Ⅰ与步骤(2)中碱的投料摩尔比为1:1～2，优选1:1.3～1.5；化合物Ⅰ与羧酸活化试剂的投料摩尔比为1:0.5～2，优选1:1～1.2；化合物Ⅰ与浓氨水的投料摩尔比为1:5～20，优选1:9～15；步骤(3)中，化合物Ⅰ与催化剂的投料质量比为10:0.1～2，优选10:0.5～1.5；更优选10:1；化合物Ⅰ与供氢体的投料摩尔比为1:1～6，优选1:3～4；步骤(4)中，化合物Ⅰ与缚酸剂的投料摩尔比为1：0.1～1，优选1：0.3～0.7，更优选1：0.4；化合物Ⅰ与磺化试剂的投料摩尔比为：1：0.5～2，优选1：0.9～1.2；化合物Ⅰ与四丁基乙酸铵的投料摩尔比为1：1～4，优选1：1.2～1.8，更优选1：1.5；步骤(5)中，化合物Ⅰ与异辛酸钠的投料摩尔比为1：1～3，优选1：1.3～1.8，更优选1：1.4～1.5。反应条件如下：步骤(1)反应温度可以在-30～20℃进行，优选-10～10℃；步骤(2)反应温度可以在-40～0℃进行，优选-25～-5℃；步骤(3)反应温度可以在20～80℃进行，优选30～50℃；步骤(5)反应温度可以在10～40℃进行，优选20～30℃。本专利技术的主要优势：(1)本专利技术采用“一锅法”反应制备阿维巴坦钠，期间不需要分离目标中间体，只需要依次加入反应物，因此大大的提高的了产品的收率(本专利技术总收率≥58％，现有文献报道的收率约为20％-45％)。(2)本专利技术改用廉价易得的甲酸、甲酸铵或者水合肼作为供氢体，操作简单，常压下就反应，增加安全系数，降低了生产成本，适合规模化大生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的限定，但不仅限于此。实施例1：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐的制备将20g化合物Ⅰ加入1000ml反应瓶中，加入400ml四氢呋喃，搅拌下加入35g二异丙基乙基胺，控制温度-10～10℃滴加11.3g三光气。TLC检测至反应完毕。升至室温，滴加氢氧化锂饱和溶液，控制料液PH值约为10搅拌1小时，TLC检测反应完毕后用盐酸将反应液调至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，加入7.7g三乙胺和8.2g本文档来自技高网...

【技术保护点】
一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，(1)(2S,5R)‑5‑[(苄氧基)氨基]哌啶‑2‑羧酸乙酯草酸盐在有机溶剂和碱的存在下加入三光气，搅拌反应至反应完毕得到化合物Ⅱ的溶液；(2)将步骤(1)所得反应液室温下直接加入碱性水解试剂，搅拌反应至反应完毕，然后反应液调至酸性加入萃取溶剂，萃取出有机相，然后在碱和羧酸活化试剂的存在下加入浓氨水，搅拌反应，至反应完毕静置分层得到化合物Ⅲ的反应液；(3)将步骤(2)所得反应液在氮气保护下加入催化剂和供氢体进行催化氢化反应，反应完毕后滤除不溶物，得到化合物Ⅳ的反应液；所述供氢体选自甲酸、甲酸铵、水合肼中的一种；(4)将步骤(3)所得反应液室温下分别加入缚酸剂、磺化试剂，搅拌反应至反应完毕，加入四丁基乙酸铵，搅拌反应至反应完毕，静置分层，得到化合物Ⅴ的反应液；(5)将步骤(4)所得反应液直接加入异辛酸钠溶液进行反应，反应物降温析晶得到阿维巴坦钠；

【技术特征摘要】
1.一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，(1)(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸盐在有机溶剂和碱的存在下加入三光气，搅拌反应至反应完毕得到化合物Ⅱ的溶液；(2)将步骤(1)所得反应液室温下直接加入碱性水解试剂，搅拌反应至反应完毕，然后反应液调至酸性加入萃取溶剂，萃取出有机相，然后在碱和羧酸活化试剂的存在下加入浓氨水，搅拌反应，至反应完毕静置分层得到化合物Ⅲ的反应液；(3)将步骤(2)所得反应液在氮气保护下加入催化剂和供氢体进行催化氢化反应，反应完毕后滤除不溶物，得到化合物Ⅳ的反应液；所述供氢体选自甲酸、甲酸铵、水合肼中的一种；(4)将步骤(3)所得反应液室温下分别加入缚酸剂、磺化试剂，搅拌反应至反应完毕，加入四丁基乙酸铵，搅拌反应至反应完毕，静置分层，得到化合物Ⅴ的反应液；(5)将步骤(4)所得反应液直接加入异辛酸钠溶液进行反应，反应物降温析晶得到阿维巴坦钠；2.如权利要求1所述的一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述步骤(1)中有机溶剂选自极性溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种。3.如权利要求1所述的一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述步骤(1)中碱选自三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、二甲基吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种。4.如权利要求1所述的一锅法制备阿维巴...

【专利技术属性】
技术研发人员：李法东，李卓华，周显峰，左景冉，吴柯，张兆珍，董廷华，
申请(专利权)人：齐鲁天和惠世制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37