一种2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种2,7‑二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物及其合成方法，以重氮化合物、取代苯胺及喹啉盐为原料，[PdCl(η3‑C3H5)]2为催化剂，在有机溶剂中，

A 2,7 two aza [3,2,1] bicyclooctanes and its derivatives and synthesis method and application thereof

The invention discloses a 2,7 two aza [3,2,1] bicyclooctanes and its derivatives and synthesis method thereof, with diazo compounds, substituted aniline and quinoline salt as raw material, [PdCl (3 C3H5)]2 as catalyst in organic solvent, molecular sieve as absorbent additives, products obtained by step three component reaction high selectivity and high yield. The method of the invention has the advantages of high atom economy, good selectivity, mild reaction condition, high yield, simple and safe operation, etc.. The invention relates to 2,7 two aza [3,2,1] bicyclooctanes and its derivatives, not only has many biological activities, and four hydrogen containing quinoline skeleton of these compounds is an important fragment, many complex biologically active natural products. Therefore, the compound can be used as an important intermediate of medicine and chemical industry and has wide application prospect in medical field.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于合成医药化工领域，具体涉及一种2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物的合成方法和应用。
技术介绍
2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷类化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，基于其高的生物活性，对该类化合物的合成是有机化学研究的重要领域之一，特别是不对称合成的挑战性更大。现有许多文献报道以喹啉盐为原料合成含四氢喹啉骨架化合物的方法，如：1.取代的喹啉衍生物的还原氢化构建含四氢喹啉骨架类化合物的方法；2.简单亲核试剂对喹啉盐的加成合成取代的四氢喹啉衍生物，但底物都局限于一些稳定的亲核试剂，而且在喹啉的2位发生反应，在喹啉4位发生亲核加成很少。以喹啉盐为原料构建2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷类化合物更是没有报道。近几年，胡文浩教授课题组发展了利用亚胺对活泼中间体(羟基叶立德、胺基叶立德)捕捉的多组分反应策略构建含氮化合物。本专利技术基于该研究的基础上，开创了一种新的合成2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷类化合物的方法，该方法具有高的区域选择性和非对映选择性。
技术实现思路
本专利技术克服了现有技术中2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷类化合物(2,7-diazabicyclo[3.2.1]octane)制备方法中所存在的底物适用范围不广，选择性差等缺陷，提出了利用喹啉盐对活泼中间体——胺基叶立德捕捉策略一步高效合成2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物的方法。本专利技术的方法具有高的原子经济性和步骤经济性、区域选择性和非对映选择性好、底物适用性广、反应条件温和、收率高、操作简单安全等有益效果。本专利技术所制备的2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物可作为重要的医药和化工的中间体，在药用领域具有广泛的应用前景。本专利技术提出了一种2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物，其结构式表示为式(I)其中，Ar1为苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基。优选地，Ar1为苯基、对溴苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间溴苯基或间甲氧基苯基。进一步优选地，Ar1为苯基、对溴苯基、对氯苯基。其中，Ar2为苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、硝基取代的苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基；优选地，Ar2为苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间溴苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基或2-甲氧基苯基。进一步优选地，Ar2为对溴苯基、对氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基。其中，R为C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、卤素、甲酸乙酯、硝基。优选地，R为6-甲基、6-溴、7-溴、6-甲酸乙酯、6-硝基、5-溴、8-甲基。进一步优选地，R为6-甲基、5-溴、6-甲酸乙酯。进一步优选地，本专利技术式(I)所示的2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物如下所示：本专利技术还提出了一种式(I)2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物的化学合成方法，以式(1)重氮化合物、式(2)取代苯胺及式(3)喹啉盐为原料，[PdCl(η3-C3H5)]2为催化剂，在有机溶剂中，分子筛为吸水的添加剂，经过一步三组分经过1,4-迈克尔加成反应高选择性地得到产物2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物，反应过程如反应式(II)所示：其中，Ar1为苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基。优选地，Ar1为苯基、对溴苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间溴苯基或间甲氧基苯基。进一步优选地，Ar1为苯基、对溴苯基、对氯苯基。其中，Ar2为苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、硝基取代的苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基；优选地，Ar2为苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间溴苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-三氟甲基、4-硝基、2-溴、2-甲基或2-甲氧基。进一步优选地，Ar2为对溴苯基、对氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基。其中，R为C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、卤素、甲酸乙酯、硝基。优选地，R为6-甲基、6-溴、7-溴、6-甲酸乙酯、6-硝基、5-溴、8-甲基。进一步优选地，R为6-甲基、5-溴、6-甲酸乙酯。进一步优选地，本专利技术式(I)所示的2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物如下所示：其中，所述重氮化合物包括芳基重氮酯、烷基重氮酯。其中，所述取代苯胺为对溴苯胺、对氟苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、间溴苯胺、3,4-甲氧基苯胺、3,4,5-甲氧基苯胺、4-三氟甲基苯胺、4-硝基苯胺、2-溴苯胺、2-甲基苯胺或2-甲氧基苯胺。其中，所述喹啉盐为6-甲基喹啉、6-溴喹啉、7-溴喹啉、6-甲酸乙酯喹啉、6-硝基喹啉、5-溴喹啉、8-甲基喹啉。其中，所述式(1)重氮化合物、式(2)取代苯胺、式(3)喹啉盐及催化剂[PdCl(η3-C3H5)]2的投料量摩尔比为式(1)重氮化合物：式(2)取代苯胺：式(3)喹啉盐＝1.0～2.0:1.0～2.0:1.0～2.0；优选地，所述式(1)重氮化合物、式(2)取代苯胺、式(3)喹啉盐及催化剂[PdCl(η3-C3H5)]2的摩尔比为式(1)重氮化合物：式(2)取代苯胺：式(3)喹啉盐＝1.5：1.5：1。其中，对反应得到的2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物经柱层析进行分离提纯。其中，所述的有机溶剂选自DCM、DCE、CHCl3；优选地为DCM。其中，所述反应的温度为0℃-60℃；优选地为，25℃。其中，所述反应的时间为1-12h；优选地为，2h。其中，以喹啉盐为基准，催化剂[PdCl(η3-C3H5)]2的用量为喹啉盐的5.0-10mol％，优选地，为5.0mol％。其中，分子筛的作用吸收反应体系中的水、本专利技术所涉及的化学机理如下所示：首先式(1)重氮化合物在金属[PdCl(η3-C3H5)]2的催化下分解形成金属卡宾(I)并放出氮气，亲核试剂式(2)取代苯胺与金属卡宾(I)相互作用生成活泼中间体铵基叶立德(II,III)，接着式(3)喹啉盐作为亲电试剂对活泼中间体铵基叶立德(II,III)捕捉，发生1,4-加成反应生成三组分产物(5)并放出溴化氢，最后三组分产物(5)在酸性条件下质子化生成亚胺盐中间体(IV)，并发生分子内关环反应得到目标产物(4)。本专利技术还提出了依据本专利技术的制备方法所得到的式(I)所示的2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物。本专利技术还提出了所述2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物在制备抗癌药物中的应用。本专利技术还提出了所述2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物在制备抗结肠癌的药物中的应用。其中，所述结肠癌细胞为结肠癌HCT116。本专利技术涉及合成一种2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物，以重氮化合物、取代苯胺及喹啉盐为原料，[PdCl(η3-C3H5)]2为催化剂，二氯甲烷为溶剂，经过一步三组分反应高选择性的得到本专利技术中新的式(I)化合物2,7-二氮杂[3,2,1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2,7‑二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物，其特征在于，其结构如式（I）所示，其中，Ar1为苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基；Ar2为苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、硝基取代的苯基、3,4‑二甲氧基苯基、3,4,5‑三甲氧基苯基；R为C1‑C6的烷基、C1‑C6烷氧基、卤素、甲酸乙酯、硝基。

【技术特征摘要】
1.一种2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物，其特征在于，其结构如式（I）所示，其中，Ar1为苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基；Ar2为苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、硝基取代的苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基；R为C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、卤素、甲酸乙酯、硝基。2.如权利要求1所述的2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物，其特征在于，式（I）中，所述Ar1为苯基、对溴苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间溴苯基或间甲氧基苯基；Ar2为苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间溴苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基或2-甲氧基苯基；R为6-甲基、6-溴、7-溴、6-甲酸乙酯、6-硝基、5-溴、8-甲基。3.一种2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物的合成方法，其特征在于，以式（1）重氮化合物、式（2）取代苯胺及式（3）喹啉盐为原料，[PdCl(η3-C3H5)]2为催化剂，在有机溶剂中，分子筛为吸水的添加剂，经过1,4-迈克尔加成反应得到式（I）所示的2,7-二氮杂[3,2,1]二环...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡文浩，康正辉，张丹，许海群，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31