6,7-二氢咪唑并[2,1-B][1,3]噁嗪杀菌剂制造技术

本发明专利技术提供了新型6,7-二氢咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪化合物，该化合物对结核杆菌、多重耐药性结核杆菌和非典型抗酸性杆菌具有优异的杀菌作用。具体而言，本发明专利技术提供了由式（1）代表的化合物或其盐，其中R1代表四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢苯并氮杂环庚烷基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚啉基、萘基、喹啉基、苯基、联苯基或吡啶基，这些基团为任选被取代的，由R1代表的苯基、联苯基和吡啶基各自为被至少一个选自下组中的基团直接或通过连接体取代的：四氢吡啶基、二氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚烷基、四氢三唑并吡嗪基、四氢咪唑并吡嗪基、氮杂二环辛烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、噻唑基等，这些基团的每一个为任选被取代的；且R2代表氢或低级烷基。本发明专利技术还提供了包含上述化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】6,7-二氢咪唑并[2,1-B][1,3]噁嗪杀菌剂
本专利技术涉及6,7-二氢咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪化合物。
技术介绍
结核分枝杆菌是众所周知的抗酸性杆菌，据说三分之一的人口感染结核分枝杆菌。除了结核分枝杆菌以外，已知非洲分枝杆菌和牛分枝杆菌也被划分在结核分枝杆菌复合群中，被称为分枝杆菌，它们对人类是高度致病性的。治疗这些结核病使用三种试剂，即利福平、异烟肼和乙胺丁醇（或链霉素），或者使用四种试剂，即上述三种试剂和吡嗪酰胺，这些试剂为一线药物。但是，结核病的治疗需要极其长期的药物施用，这引起依从性不良，从而常常导致治疗的失败。此外，已报道上述试剂会引起如下示例的副作用：利福平引起肝病、流感症状和药物过敏，且因P450相关的酶诱导作用，禁止与其他试剂联合使用；异烟肼引起外周神经病变，当与利福平联合使用时诱发严重的肝病；乙胺丁醇因视神经病变引起视力衰退；链霉素因第八颅神经病变引起听力恶化；吡嗪酰胺引起肝病、伴有尿酸水平升高的痛风发作和呕吐等（非专利文献1和2）。实际情况是，已经报道了由于上述副作用而不能进行常规化学治疗的案例，这些案例占总案例数（总共有228名被调查的医院患者）中未能持续用药案例（约23%，52个案例）的70%（非专利文献3）。具体而言，上述作为一线药物联合使用的五种试剂中，利福平、异烟肼和吡嗪酰胺通常引起肝毒性，这是最常见的副作用。同时，已经越来越多地出现了对抗结核病试剂耐药的结核杆菌、对多种药物耐药的结核杆菌等，这使得治疗更加困难。据WHO调查（2008）报道，全世界有390,000至510,000名患者患有多重耐药型结核病，该数字占结核病患者总人数的3.6%，并且5.4%的多重耐药型结核病为广泛耐药性结核病（非专利文献4）。此外，三分之一的HIV阳性患者被怀疑同时感染有结核病；这些患者的数目据报道为1400万名（非专利文献5）。另据报道，同时感染HIV和结核病时比正常情况下发展结核病的风险高20-37倍（非专利文献6）。鉴于上述的现状而言，理想的抗结核病试剂的特征概括（profiles）的例子包括：（1）同时对多重耐药性结核杆菌有效的试剂；（2）能够提供短期化学疗法的试剂；（3）具有很少副作用的试剂；（4）对潜伏性感染有结核杆菌（潜伏型结核病）有效的试剂；（5）可口服施用的试剂；等等。已知对人类致病的细菌的例子包括近期逐渐增多的MAC感染（鸟-胞内分枝杆菌复合体感染）的病原体，例如鸟型分枝杆菌和胞内分枝杆菌；和其他非典型抗酸性杆菌，例如堪萨斯分枝杆菌、海鱼分枝杆菌、猿猴分支杆菌、瘰疬分枝杆菌、斯氏分枝杆菌、蟾蜍型分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、石氏分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、耻垢分枝杆菌和金色分枝杆菌。目前，针对非典型分枝杆菌病的有前景的治疗试剂还很少，现状是抗结核病试剂（例如利福平、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素和卡那霉素）与广谱抗细菌感染的治疗剂（例如新型喹诺酮试剂、大环内酯类抗微生物试剂、氨基糖苷类抗微生物试剂和四环素类抗微生物试剂）联合使用。但是，与常规细菌感染的治疗相比，非典型分枝杆菌病的治疗需要长期药物施用，且在某些情况下，据报道非典型分枝杆菌病变得难以治疗，很可能导致死亡。为了克服现状问题，需要研发具有更高效力的药物。例如，专利文献1公开了6-硝基-1,2,3,4-四氢[2,1-b]咪唑并吡喃化合物可用作抗结核病试剂，因为该化合物对结核杆菌（H37Rv菌株）和多重耐药性结核杆菌具有体外杀菌作用，且因为当口服施用时，该化合物在感染有结核病的动物模型中显示出治疗效果。专利文献2和3公开了2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑化合物对结核杆菌、多重耐药性结核杆菌和非典型抗酸性杆菌具有杀菌作用。专利文献4公开了硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑化合物可用作抗结核分枝杆菌的药物。但是，上述文献所公开的化合物与本专利技术的化合物的结构不同，因此是不同的化合物。专利文献PTL1：WO97/01562（日本未审查专利公布号H11-508270）PTL2：日本未审查专利公布号2004-149527PTL3：日本未审查专利公布号2005-320316PTL4：WO2011/014776非专利文献NPL1：AClinician’sGuideToTuberculosis,MichaelD.Iseman2000byLippincottWilliams&Wilkins,printedintheUSA,ISBN0-7817-1749-3NPL2：Kekkaku,Secondedition,FumiyukiKUZE,TakateruIZUMI,Igaku-Shoin,1992NPL3：KekkakuVol.74:77-82,1999NPL4：Multidrugandextensivelydrug-resistantTB(M/XDR-TB):2010GlobalReportonSurveillanceandResponseNPL5：TheInternetJournalofPulmonaryMedicine2008:Volume10,Number1NPL6：TheGlobalPlanToStopTB2011-2015
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供对结核杆菌和多重耐药性结核杆菌具有优异杀菌作用的化合物。本专利技术的目的还在于提供对非典型抗酸性杆菌具有优异杀菌作用的化合物。为了实现上述目的，本专利技术的专利技术人进行了大量的研究，从而完成了新型6,7-二氢咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪化合物的合成，该化合物对结核杆菌、多重耐药性结核杆菌和非典型抗酸性杆菌具有优异的杀菌作用。本专利技术是基于这样的发现完成的。本专利技术提供了由式（1）代表的化合物或其盐：其中R1代表四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢苯并氮杂环庚烷基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚啉基、萘基、喹啉基、苯基、联苯基或吡啶基，这些基团为任选被取代的，由R1代表的苯基和吡啶基各自为被至少一个选自下组中的基团直接或通过连接体取代的：四氢吡啶基、二氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚烷基、四氢三唑并吡嗪基、四氢咪唑并吡嗪基、氮杂二环辛烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基和噻唑基，这些基团的每一个为任选被取代的，由R1代表的联苯基为被至少一个选自下组中的基团直接或通过连接体取代的：四氢吡啶基、二氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚烷基、四氢三唑并吡嗪基、四氢咪唑并吡嗪基、氮杂二环辛烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、噻唑基和苯基，这些基团的每一个为任选被取代的；且R2代表氢或低级烷基。本专利技术还提供了由上述式(1)代表的化合物或其盐，其中R1为由式(2)代表的基团：-A-L1-B-L2-C-D(2)其中A代表选自(A1)至(A12)的二价基：(A1)四氢异喹啉二基、(A2)四氢喹啉二基、(A3)四氢苯并氮杂环庚烷二基、(A4)苯并噁唑二基、(A5)苯并噻唑二基、(A6)吲哚二基、(A7)异吲哚啉二基、(A8)亚萘基、(A9)喹啉二基、(A10)亚苯基、(A11)联苯二基和(A12)吡啶二基，这些(A1)至(A12)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代：卤素和低级烷基；L1代表单键、低级亚烷基、-N(低级烷基)-、-O-、-O-低级亚烷基、-O-低级亚本文档来自技高网...

【技术保护点】
由式（1）代表的化合物或其盐：其中R1代表四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢苯并氮杂环庚烷基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚啉基、萘基、喹啉基、苯基、联苯基或吡啶基，这些基团为任选被取代的，由R1代表的苯基和吡啶基各自为被至少一个选自下组中的基团直接或通过连接体取代的：四氢吡啶基、二氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚烷基、四氢三唑并吡嗪基、四氢咪唑并吡嗪基、氮杂二环辛烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基和噻唑基，这些基团的每一个为任选被取代的，由R1代表的联苯基为被至少一个选自下组中的基团直接或通过连接体取代的：四氢吡啶基、二氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚烷基、四氢三唑并吡嗪基、四氢咪唑并吡嗪基、氮杂二环辛烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、噻唑基和苯基，这些基团的每一个为任选被取代的；且R2代表氢或低级烷基。FDA0000437292830000011.jpg

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.15 US 61/476,0031.由式(1)代表的化合物或其盐：其中R1为由式(2)代表的基团：-A-L1-B-L2-C-D(2)其中A代表选自(A1)至(A3)和(A6)至(A12)的二价基：(A1)四氢异喹啉二基、(A2)四氢喹啉二基、(A3)四氢苯并氮杂环庚烷二基、(A6)吲哚二基、(A7)异吲哚啉二基、(A8)亚萘基、(A9)喹啉二基、(A10)亚苯基、(A11)联苯二基和(A12)吡啶二基，这些(A1)至(A3)和(A6)至(A12)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代：卤素和C1－6烷基；L1代表单键、C1－6亚烷基、-N(C1－6烷基)-、-O-、-O-C1－6亚烷基、-O-C1－6亚烷基-O-、C1－6亚烷基-O-或C1－6亚烷基-O-C1－6亚烷基；B代表选自(B1)、(B2)和(B7)至(B11)的二价基：(B1)四氢吡啶二基、(B2)二氮杂环庚烷二基、(B7)噁唑二基、(B8)哌嗪二基、(B9)哌啶二基、(B10)噻唑二基和(B11)亚苯基，这些(B1)、(B2)和(B7)至(B11)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代：C1－6烷基、卤代C1－6烷基、C1－6烷氧基、卤代C1－6烷氧基、C1－6烷基磺酰基和卤代C1－6烷基磺酰基；其中，当A是(A10)或(A12)时，B选自(B1)、(B2)和(B7)至(B10)；L2代表单键、-N(C1－6烷基)-、-N(C1－6烷基)-C1－6亚烷基、-NH-、-NH-C1－6亚烷基、-O-、-O-C1－6亚烷基、-S-、C1－6亚烷基、C1－6亚烷基-O-、或C2－6亚链烯基；C代表选自(C13)、(C15)、(C17)、(C20)至(C23)和(C25)至(C28)的二价基或单键：(C13)亚环己烷基、(C15)呋喃二基、(C17)咪唑二基、(C20)哌啶二基、(C21)吡唑二基、(C22)吡啶二基、(C23)吡咯二基、(C25)噻唑二基、(C26)噻吩二基、(C27)亚苯基和(C28)单键，这些(C13)、(C15)、(C17)、(C20)至(C23)和(C25)至(C27)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代：C1－6烷氧基、卤代C1－6烷氧基、C1－6烷基、卤代C1－6烷基、羟基、C1－6烷硫基和卤代C1－6烷硫基；D代表选自(D19)至(D33)和(D35)的基团或原子：(D19)苯基、(D20)(单-或二-苯基)氨基、(D21)苯基-C1－6烷基、(D22)苯基-C2－6链烯基、(D23)(苯基-C1－6烷基)(C1－6烷基)氨基、(D24)(苯基-C1－6烷基)氨基、(D25)苯基-C1－6烷基磺酰基、(D26)苯基-C1－6烷基亚磺酰基、(D27)苯基-C1－6烷硫基、(D28)苯基-C2－6链烯氧基、(D29)苯基-C1－6烷氧基、(D30)苯基-C1－6烷氧基苯基、(D31)苯氧基、(D32)苯氧基-C1－6烷基、(D33)苯氧基哌啶基、和(D35)氢，这些(D19)至(D33)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代：C1－6烷基、卤代C1－6烷基、C1－6烷硫基、C1－6烷氧基和卤代C1－6烷氧基，并且，R2代表氢或甲基。2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，条件是当A是(A10)或(A12)基团时，C选自(C13)、(C20)和(C27)基团。3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，在式(2)中，A是(A1)四氢异喹啉二基、(A2)四氢喹啉二基、(A9)喹啉二基、(A10)亚苯基、(A11)联苯二基或(A12)吡啶二基，这些(A1)、(A2)和(A9)至(A12)基团在环上任选被至少一个选自下组中的基团取代：卤素和C1－6烷基。4.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，在式(2)中，A是(A1)四氢异喹啉二基、(A2)四氢喹啉二基、(A9)喹啉二基、(A10)亚苯基、(A11)联苯二基或(A12)吡啶二基，这些(A1)、(A2)和(A9)至(A12)基团在环上任选被一个或两个卤素原子取代；L1为单键、C1－6亚烷基、-O-、-O-C1－6亚烷基或C1－6亚烷基-O-；B是(B7)噁唑二基、(B8)哌嗪二基、(B9)哌啶二基、(B10)噻唑二基或(B11)亚苯基，这些(B7)至(B11)基团在环上任选被至少一个或两个选自下组中的基团取代：C1－6烷基、卤代C1－6烷基、卤代C1－6烷氧基、羟基和卤代C1－6烷基磺酰基；L2为单键、-N(C1－6烷基)-、-O-、-O-C1－6亚烷基、C1－6亚烷基、C1－6亚烷基-O-或C2－6亚链烯基；C是(C13)亚环己烷基、(C20)哌啶二基、(C27)亚苯基或(C28)单键，这些(C13)、(C20)和(C27)基团在环上任选被选自下组中的一个或两个基团取代：卤代C1－6烷氧基、卤代C1－6烷基、羟基和卤代C1－6烷硫基；D是(D21)苯基-C1－6烷基、(D24)(苯基-C1－6烷基)氨基、(D29)苯基-C1－6烷氧基、(D31)苯氧基或(D35)氢，这些(D21)、(D24)、(D29)和(D31)基团在环上任选被选自下组中的一个或两个基团取代：卤代C1－6烷基和卤代C1－6烷氧基，条件是当A是(A10)或(A12)时，C是(C13)、(C20)或(C27)。5.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，所述化合物由下式代表：式(1-1)：其中RA是卤素或C1－6烷基，m是0、1或2，其中当m是2时，各个RA为相同或不同，且R2、L1、B、L2、C和D与权利要求1或2中的定义相同；式(1-2):其中RA、m、R2、L1、B、L2、C和D与权利要求1或2中的定义相同；式(1-3):其中RA、m、R2、L1、B、L2、C和D与权利要求1或2中的定义相同；式(1-4):其中E为N或CH；C1是选自上述(C13)、(C20)和(C27)基团的二价基，其中这些基团环上的取代基与权利要求1或2中的定义相同；且RA、m、R2、L1、B、L2和D与权利要求1或2中的定义相同；或式(1-5):其中RA、m、R2、L1、B、L2、C和D与权利要求1或2中的定义相同。6.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物选自以下化合物：·2-硝基-7-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪；·2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：川野芳和，原口佳和，佐佐木博文，植松幸崇，壶内英继，矢田裕美，清水洋，小桥一穗，系谷元宏，田井国宪，竹村勋，林美佳世，桥诘博之，松叶未贵，中村出，陈修浩，松本真，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：
国别省市：