线粒体醛脱氢酶‑2调节剂和其使用方法技术

本公开提供用作线粒体醛脱氢酶‑2(ALDH2)活性的调节剂的式(I)化合物，和制备这些化合物的方法：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】线粒体醛脱氢酶-2调节剂和其使用方法交叉引用本申请要求2013年3月14日提交的美国临时专利申请号61/782,071的权益，该申请以引用的方式整体并入本文。关于联邦资助的研究的声明本专利技术在政府支持下根据由美国国立卫生研究院授权的合同AA011147进行。政府对本专利技术享有某些权利。引言线粒体醛脱氢酶-2(ALDH2)在细胞核基因组中编码并且转运至线粒体中。ALDH2为由四个同一的亚单位构成的四聚体蛋白，各亚单位由500个氨基酸残基组成。这种四聚体可被视为二聚体的二聚体。形成二聚体的单体之间的界面与形成所述四聚体的两种二聚体之间的界面不同并且更广泛。各亚单位由三个主要结构域构成：催化结构域、辅酶或NAD+-结合结构域以及寡聚化结构域。与ALDH2相关的疾病和病况包括缺血应激、慢性自由基相关疾病、急性自由基相关疾病、对硝化甘油不敏感(例如，在心绞痛和心力衰竭中)、高血压、糖尿病、骨质疏松症、癌症、范科尼贫血、阿尔茨海默病、帕金森病、酗酒(alcoholism)、醇不耐受、醇成瘾、醇滥用病症、醇致醉(alcoholintoxication)、醇依赖、醇类中毒(alcoholpoisoning)、醇消耗症状以及麻醉药成瘾。本公开的化合物可为ALDH2的调节剂，即ALDH2的激动剂或ALDH2的拮抗剂。ALDH2的激动剂还适用于降低受试者中如乙醇、甲醇、乙二醇单甲醚、聚氯乙烯、异源醛以及生源醛的化合物的水平。ALDH2的激动剂还适用于降低受试者中在被摄取、吸收或吸入时产生ALDH2的醛底物的化合物的水平。ALDH2的拮抗剂适用于治疗或预防如癌症的病症，其中所述ALDH2拮抗剂用作标准癌症疗法的佐剂。ALDH2的拮抗剂还适用于治疗或预防酗酒和麻醉药成瘾。本公开解决了这些需要。概述本公开提供用作线粒体醛脱氢酶-2(ALDH2)活性的调节剂的化合物，和制备本公开的化合物的方法。本公开涉及下式的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中A选自C和S；X2选自CR2、N以及NO；X3选自CR3、N以及NO；X4选自CR4、N以及NO；Xd选自CRd、N以及NO；Ra、Rb、Rc、Rd以及Re独立地选自氢、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、NO2、NHR6、NR6R6、S(O)pR6、C(O)R6、C(O)OR6、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2；或者，Rb和Rc一起形成含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；其中所述杂环任选地被一个或多个R8取代；Rf、Rg以及Rh独立地选自氢和C1-C6烷基；R1、R2、R3、R4以及R5独立地选自氢、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OR7、NH2、NO2、NHR7、NR7R7、S(O)qR7、C(O)R7、C(O)OR7、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2；R6选自氢和C1-C6烷基；R7选自(a)氢，(b)C1-C6烷基，(c)C2-C6烯基，(d)C2-C6炔基，(e)3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及(f)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；其中(b)-(f)任选地被一个或多个R8取代；R8选自(a)卤素，(b)OH，(c)NO2，(c)NH2，(d)C(O)OH，(e)NH(C1-C6烷基)，(f)N(C1-C6烷基)2，(g)C(O)O-(C1-C6烷基)，(h)C1-C6烷基，(i)C1-C6烷氧基，(j)3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，(k)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；以及(l)＝O；其中(e)-(k)任选地被一个或多个R9取代；R9选自卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(O)OH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2以及S(O)q-(C1-C6烷基)；n为1或2；p为1或2；q为0、1或2；条件是不为以及条件是所述化合物不选自：以及在一个实施方案中，本公开涉及式II化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，本公开涉及式III化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，本公开涉及式IV化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，本公开涉及式I、II、III或IV化合物，其中Rb为卤素、OH或C1-C6烷氧基。在另一实施方案中，Rb为卤素。在一个实施方案中，本公开涉及式I、II、III或IV化合物，其中Rc为卤素、OH或C1-C6烷氧基。在另一实施方案中，Rc为C1-C6烷氧基。在另一实施方案中，Rc为甲氧基或乙氧基。在一个实施方案中，本公开涉及式IIa化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，本公开涉及式IIIa化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，本公开涉及式IVa化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，本公开涉及式IIb化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，本公开涉及式IIIb化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，本公开涉及式IVb化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，本公开涉及式I、II、III、IV、IIa、IIIa、IVa、IIb、IIIb或IVb化合物，其中R1为卤素。在另一实施方案中，R1为F、Cl或Br。在一个实施方案中，本公开涉及式I、II、III、IV、IIa、IIIa、IVa、IIb、IIIb或IVb化合物，其中R7为C1-C6烷基或3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环；其中所述烷基和碳环任选地被R8取代。在另一实施方案中，R7为任选地被R8取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，本公开涉及式I、II、III、IV、IIa、IIIa、IVa、IIb、IIIb或IVb化合物，其中R8选自(a)3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，和(b)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；其中所述碳环和杂环任选地被R9取代。在一个实施方案中，R9选自卤素、OH以及C1-C6烷氧基。在一个实施方案中，本公开涉及式IIc化合物：其中R5选自卤素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7，R7选自任选地被R8取代的C1-C6烷基，R8为任选地被R9取代的3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及R9为C1-C6烷基，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，本公开涉及式IIIc化合物：其中R5选自卤素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7，R7选自任选地被R8取代的C1-C6烷基，R8为任选地被R9取代的3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及R9为C1-C6烷基，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，本公开涉及式IVc化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，R5选自卤素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7，R7选自任选地被R8取代的C1-C6烷基，R8为任选地被R9取代的3-14元饱和、部分饱和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中A选自C和S；X2选自CR2、N以及NO；X3选自CR3、N以及NO；X4选自CR4、N以及NO；Xd选自CRd、N以及NO；Ra、Rb、Rc、Rd以及Re独立地选自氢、卤素、OH、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、NH2、NO2、NHR6、NR6R6、S(O)pR6、C(O)R6、C(O)OR6、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2；或者，Rb和Rc一起形成含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3‑14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；其中所述杂环任选地被一个或多个R8取代；Rf、Rg以及Rh独立地选自氢和C1‑C6烷基；R1、R2、R3、R4以及R5独立地选自氢、卤素、OH、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、OR7、NH2、NO2、NHR7、NR7R7、S(O)qR7、C(O)R7、C(O)OR7、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2；R6选自氢和C1‑C6烷基；R7选自(a)氢，(b)C1‑C6烷基，(c)C2‑C6烯基，(d)C2‑C6炔基，(e)3‑14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及(f)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3‑14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；其中(b)‑(f)任选地被一个或多个R8取代；R8选自(a)卤素，(b)OH，(c)NO2，(c)NH2，(d)C(O)OH，(e)NH(C1‑C6烷基)，(f)N(C1‑C6烷基)2，(g)C(O)O‑(C1‑C6烷基)，(h)C1‑C6烷基，(i)C1‑C6烷氧基，(j)3‑14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，(k)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的3‑14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；以及(l)＝O其中(e)‑(k)任选地被一个或多个R9取代；R9选自卤素、OH、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C(O)OH、NH2、NH(C1‑C6烷基)、N(C1‑C6烷基)2、NO2以及S(O)q‑(C1‑C6烷基)；n为1或2；p为1或2；q为0、1或2；条件是不为以及条件是所述化合物不选自：或一种式(V)化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中W选自C和S；Y2选自CR2y、N以及NO；Y3选自CR3y、N以及NO；Y4选自CR4yR4y和NR4y；Y5选自CR5yR5y和NR5y；R1y、R2y、R3y、R4y以及R5y独立地选自(a)氢，(b)卤素，(c)OH，(d)C1‑C6烷基，(e)C1‑C6烷氧基，(f)OR9y，(g)NH2，(h)NO2，(i)NHR9y，(j)NR9yR9y，(k)S(O)tR9y，(l)C(O)R9y，(m)C(O)OR9y，(n)CF3，(o)CF2H，(p)CFH2，(q)OCF3，(r)OCF2H，(s)OCFH2，(t)(CH2)u‑3‑14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及(u)含有一个或多个选自N、O以及S的杂原子的(CH2)v‑3‑14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；其中(t)‑(u)任选地被R10y取代；或者，两个R4y或两个R5y一起形成＝O；R6y选自氢和C1‑C6烷基；R7y和R8y独立地选自卤素、OH、NO2、NH2、C(O)OH、NH(C1‑C6烷基)、N(C1‑C6烷基)2、C(O)O‑(C1‑C6烷基)、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2；R9y选自卤素、OH、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C(O)OH、NH2、NH(C1‑C6烷基)、N(C1‑C6烷基)2、NO2以及S(O)t‑(C1‑C6烷基)；R10y选自卤素、OH、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C(O)OH、NH2、NH(C1‑C6烷基)、N(C1‑C6烷基)2、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H以及OCFH2m为1或2；t为0、1或2；u为0、1、2、3、4、5或6；以及v为0、1、2、3、4、5或6；或一种选自以下的化合物：...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.14 US 61/782,0711.一种下式的化合物：或其药学上可接受的盐，其中A为C；X2为CH；X3为CH；X4选自N以及NO；Xd为CRd；Ra、Rd以及Re独立地选自氢和卤素；Rb选自卤素和C1-C6烷基；Rc选自OH、C1-C6烷氧基和OCF3；Rh选自氢和C1-C6烷基；Rf和Rg为氢；R1为卤素；R5选自卤素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7；R7选自(b)C1-C6烷基和(e)3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环；其中(b)和(e)任选地被一个或多个R8取代；R8选自(a)卤素，(b)OH，(f)N(C1-C6烷基)2，(h)C1-C6烷基，(j)3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，(k)含有一个或多个选自N的杂原子的3-14元饱和、部分饱和或不饱和杂环；其中(f)、(h)、(j)和(k)任选地被一个或多个R9取代；R9为C1-C6烷基；以及n为1。2.如权利要求1所述的化合物，其中Rb为卤素。3.如权利要求1所述的化合物，其中Rc为OH或C1-C6烷氧基。4.如权利要求1所述的化合物，其中Rc为C1-C6烷氧基。5.如权利要求1所述的化合物，其中Rc为甲氧基或乙氧基。6.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物为式IIa：或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物为式IVa：或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物为式IIb：或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物为式IVb：或其药学上可接受的盐。10.如权利要求1所述的化合物，其中R1为F、Cl或Br。11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R7为任选地被R8取代的C1-C6烷基。12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R8为3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环；其中所述碳环任选地被R9取代。13.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物为式IIc：或其药学上可接受的盐，其中R5选自卤素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7，R7选自任选地被R8取代的C1-C6烷基，R8为任选地被R9取代的3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及R9为C1-C6烷基。14.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物为IVc：或其药学上可接受的盐，R5选自卤素、C1-C6烷基、OR7以及NHR7，R7选自任选地被R8取代的C1-C6烷基，R8为任选地被R9取代的3-14元饱和、部分饱和或不饱和碳环，以及R9为C1-C6烷基。15.一种选自如下的化合物或其药学上可接受的盐：16.一种药物组合物，其包含如权利要求1-15中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或药物组合物的用途，其用于制造用于治疗或预防醇不耐受、醇成瘾、醇滥用病症、醇致醉、醇依赖、醇类中毒或醇消耗症状的药剂。18.如权利要求17所述的用途，其中所述醇类中毒为甲醇中毒。19.如权利要求18所述的用途，其中所述醇类中毒为急性醇类中毒。20.如权利要求19所述的用途，其中所述醇致醉为急性醇致醉。21.如权利要求17所述的用途，其中所述醇消耗症状为宿醉症状。22.如权利要求21所述的用途，其中所述宿醉症状选自由脱水、疲劳、头痛、身体疼痛、呕吐、腹泻、肠胃气胀、虚弱、升高的体温和心率、唾液分泌过多、难以集中、发汗、焦虑、烦躁不安、易怒、...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨文津，陈哲宏，达利亚·默歇里罗森，
申请(专利权)人：利兰斯坦福大学初级学院的董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US