本发明专利技术属于医学检测领域，具体涉及乙醛脱氢酶2基因的新用途。本发明专利技术公开了乙醛脱氢酶2基因作为胃癌分子分型的检测指标用途,还公开了蒽环类药物在制备乙醛脱氢酶2基因突变或缺失类型胃癌治疗药物中的用途，本发明专利技术首次发现ALDH2基因缺失或突变导致胃癌细胞对肿瘤化疗药物表现出不同的敏感性，并在体内实验得到验证，提供了胃癌分子分型的新检测指标，同时还公开了蒽环类药物在制备乙醛脱氢酶2基因突变或缺失类型胃癌治疗药物中的用途，为胃癌个体化治疗提供新的选择。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医学检测领域，具体涉及乙醛脱氢酶2基因的新用途。
技术介绍
胃癌是全球范围内的第四大癌症，第二大致死性疾病，东亚地区的病例占总体的一半以上，中国发病率占全球43％；死亡率占全球45％。而且中国胃癌患者发现时临床分期较晚，进展期胃癌比例约占70％，是关注度最高的一类人群。因为胃癌的异质性很强，胃癌部位、病例类型、年龄、性别等不同，预后与治疗转归都有不同。胃癌的分型经历了大体形态分型，组织学分型，基于环境、遗传分型，分子分型。肿瘤分子分型(molecular classification)由美国国立癌症研究所首次提出，通过分子分析技术为肿瘤进行分类，使肿瘤分类从传统的形态学转向以分子特征为基础的分子分型。早在2003年Kim B等人应用14K cDNA芯片将胃癌分为高度炎症浸润型和低度炎症浸润型，后者再分为3个亚型，即弥漫型及具有不同恶性特征的2个肠型。同期Tay ST等联合应用微卫星不稳定分析等技术根据基因表达差异将胃癌氛围3种亚型：肿瘤发生癌(tumorigenic)、反应性癌(reactive)和胃样癌(gastric-like)，其中胃样癌患者具有更好的总体生存率。2011年Tan等用基因芯体技术分析了37个胃癌细胞系基因表达谱的差异，将胃癌分为肠型(G-INT)和弥漫型基因亚型(G-DIF)。2013年Lei等通过基因芯片研究胃腺癌基因表达谱，将胃癌分为间充质型、增值型和代谢型。2014年7月23日癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)在《Nature》在线发表的一篇论文提出了一种胃癌分子分型，将其分为四个亚型：1.EBV(Epstein-Barr,EBV)病毒阳型，其特征包括PIK3CA频发突变、DNA超甲基化和JAK2、CD274和PDCD1LG2扩增；2.微卫星不稳定(MSI)型，其特征是高突变率，包括编码癌基因信号通路蛋白的激活性基因突变；3.基因组稳定(GS)型，该型多发生于组织学弥漫型中，由RHOA突变或THO家族GTP酶活化蛋白基因融合现象；4.染色体不稳定(CIN)型，其具有标志性的异倍染色体和受体络氨酸激酶原位扩增。随着胃癌分子分型体系的不断完善，从Tan的基因组分型(基因组肠型和弥漫型)、Lei的分子分型(增值型、代谢型及间充质型)、到2014年TCGA基因分型(EB病毒感染型、微卫星不稳定型、基因稳定型和染色体不稳定型)。目前，进展期胃癌的治疗主要是以化疗联合靶向治疗为主的综合治疗，常用的药物和方案有：铂类(DDP、OXA等)联合氟尿嘧啶类(F-FU、XELODA、S-1等)，紫杉醇联合卡培他滨；化疗联合曲妥珠单抗常应用于HER2阳性患者；还有VEGF2、PD-1/PD-L1等其它在研靶向药物。从当前现状来看，可选化疗药物少(仅三大类)，靶向治疗滞后(曲妥珠单抗仅适用于约15％患者)，胃癌异质性高，这三项是进展期胃癌的主要治疗瓶颈。因此，基于临床特点，病理分型，分子分型的个体化疗对进展期胃癌非常重要。从分子生物学创立引起肿瘤治疗模式的变化，从分子水平重新认识疾病，未来的肿瘤治疗模式应该是分子分型指导的个体化治疗。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种胃癌分子分型的新检测指标，以便于为今后的胃癌个体化治疗提供指导。为此，本专利技术公开了乙醛脱氢酶2基因作为胃癌分子分型的检测指标的用途。更优选为乙醛脱氢酶2基因作为蒽环类药物敏感型胃癌的分子分型指标的用途。另一方面，本专利技术还公开了蒽环类药物在制备乙醛脱氢酶2基因突变或缺失类型胃癌治疗药物中的用途；进一步地，所述蒽环类药物为阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、去甲氧柔红霉素或米托蒽醌。另一方面，本专利技术还公开了蒽环类药物和乙醛脱氢酶2抑制剂在制备胃癌治疗药物中的用途。另一方面，本专利技术还公开了蒽环类药物在治疗乙醛脱氢酶2基因突变或缺失类型胃癌方法，其包含给予乙醛脱氢酶2基因突变或缺失类型胃癌患者有效剂量的蒽环类药物；另一方面，本专利技术还公开了蒽环类药物和乙醛脱氢酶2抑制剂治疗乙醛脱氢酶2基因突变或缺失类型胃癌的方法，其包含给予胃癌患者有效剂量的蒽环类药物和乙醛脱氢酶2抑制剂或它们的复合制剂。本专利技术首次发现ALDH2基因缺失或突变导致胃癌细胞对肿瘤化疗药物表现出不同的敏感性，并在体内实验得到验证，提供了胃癌分子分型的新检测指标，同时还公开了蒽环类药物在制备乙醛脱氢酶2基因突变或缺失类型胃癌治疗药物中的用途，为胃癌个体化治疗提供新的选择。附图说明图1小干扰RNA对SGC-7901细胞ALDH2基因的敲低效果。图2 ALDH2敲低SGC-7901细胞的对化疗药物的敏感性影响。图3 LDH2敲低SGC-7901细胞的的克隆形成能力影响。图4敲低ALDH2表达胃癌细胞DOX处理后的细胞凋亡流式细胞仪分析。图5裸鼠移植瘤的ALDH2敲低SGC-7901细胞化疗敏感性分析。具体实施方式乙醛脱氢酶2(ALDH2)是NAD+依赖的乙醛脱氢酶超家族成员之一，目前已发现有19个乙醛脱氢酶家族成员，乙醛脱氢酶2是定位在线粒体内一种重要的醛类氧化酶，能将乙醇代谢中间产物乙醛氧化成乙酸。同时乙醛脱氢酶2可分解乙醛代谢产物4-羟壬烯醛,减轻乙醛及其代谢产物对细胞的氧化损伤。它是一个四聚体酶，大量表达在肝、肾和肺等组织，在线粒体功能活跃的心、脑组织等也有表达。近期有研究表明，该酶的激活对于心肌缺血再灌注导致的心肌细胞死亡有显著的保护作用。乙醛脱氢酶2基因具有多态性，其表达产物的487位氨基酸残基可以是谷氨酸(Glu487)或赖氨酸(Lys487)，因此该基因可以有Glu487纯合子(乙醛脱氢酶2*1/1)、Glu487/Lys487杂合子(乙醛脱氢酶2*1/2)和Lys504纯合子(乙醛脱氢酶2*2/2)等几种等位基因。其中，乙醛脱氢酶2*1/2活性为正常的10％～45％，乙醛脱氢酶2*2/2活性为正常的1％～5％。东方亚洲人群中该基因突变率为40％以上。目前关于乙醛脱氢酶2与癌症关系方面的研究很少，基本都集中在统计学方面，有多项统计数据显示，携带ALDH2突变基因型者大量饮酒将显著增加患多种癌的危险性，包括肝癌，食道癌等。乙醛脱氢酶2基因多态性的主要检测方法：限制性片段长度多态性(Restriction Fragment Length Polymorphism)、单链构象多态性、PCR-ASO探针法、PCR-SSO法、PCR-SSP法、PCR-荧光法、PCR指纹图法、基因芯片法、AFLP(Amplication Fragment Length Polymorphism)法：DGGE(denaturing gradinent electrophoresis)法、RAPD(Random amplified polymorphic DNA)法，包括但不限于如CN105177159A、CN102758008A、CN103184268A、CN104120180A所示方法和检测试剂盒。蒽环类药物是一种抗瘤谱广且高效的抗肿瘤药，对乳腺癌、恶性淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、软组织肿瘤、肝癌均具有很强的抗癌活性。蒽环类药物包括阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、去甲氧柔红霉素和米托蒽醌等，属周期非特异性药，其主要毒副反应为骨髓抑制和心脏毒本文档来自技高网...
【技术保护点】
乙醛脱氢酶2基因作为胃癌分子分型的检测指标的用途。
【技术特征摘要】
1.乙醛脱氢酶2基因作为胃癌分子分型的检测指标的用途。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述胃癌作为蒽环类药物敏感型胃癌。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述蒽环类药物为阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、去甲氧柔红霉素或米托蒽醌。4.蒽环类药物在制备乙醛脱氢酶2基因突变或缺失类型胃癌治疗药物中的用途。5.如权利要求4所述的用途，其特征在于所述蒽环类药物为阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、去...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋晓英，
申请(专利权)人：上海航富医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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