一种治疗射血分数保留的心力衰竭的药物组合物及其应用制造技术

一种治疗射血分数保留的心力衰竭的药物组合物，所述的药物组合物含有如下两种活性成分：(1)线粒体乙醛脱氢酶2酶活性的激活因子；(2)硝酸酯类药物。该药物组合物能够有效降低降低左心室舒张末压，改善心衰患者的心肌肥厚症状，达到了治疗射血分数保留的心力衰竭，同时有效降低了硝酸酯类药物在治疗射血分数保留的心力衰竭时的耐受性，同时各单药的有效剂量均有减少，因而药物副作用的发生率更低，治疗费用也因此下降，使得治疗的效益/费用比明显提高。患者依从性增加，生活质量得到明显改善。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，特别是涉及一种治疗射血分数保留的心力衰竭的药物组合物及其应用。
技术介绍
慢性心力衰竭(简称心衰)是由于心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难、乏力和液体潴留。慢性心衰及其急性发作为各种心脏疾病的严重和终末阶段，也是心脏病患者的主要死亡因素之一。依据左心室射血分数(LVEF)是否正常，心衰可分为射血分数降低的心衰(HFrEF)和射血分数保留的心衰(HFpEF)。近年来HFpEF患病率和住院率相对于HFrEF明显增加，而人口老龄化则进一步加剧了这种趋势。然而由于目前对其认识和关注不足，相关研究较少，诊疗方案还不成熟完善，也没有针对该病的特效治疗药物，患者人群广、预后差、死亡率高。因此，对HFpEF的诊断和治疗是每位心血管医生的重要任务。目前，硝酸酯类药物在临床上可用于治疗HFpEF。有研究指出，硝酸酯类药物主要通过增加血管内皮舒张因子NO、降低外周血管阻力、降低左室压力、增加心输出量、降低肺毛细血管楔压等机制而发挥作用。然而，在使用硝酸酯类药物治疗HFpEF过程中，常常出现硝酸酯类药物耐药现象，临床表现为患者对同一剂量的硝酸酯类药物的临床效应下降或消失，或伴有运动耐量的降低。2015年，梅奥诊所学者在国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》发表研究称，对于射血分数保留的心衰患者而言，服用硝酸酯类药物如单硝异山梨酯不但不能改善包括气短和乏力等心衰的症状，而且还有加重这些症状的倾向，还明显减少了患者的日常活动量。这一研究结论无疑使本就贫乏的HFpEF治疗方案更添阴霾。因此，找到一种能够有效治疗HFpEF的药物成为心血管病领域亟待解决的难题。线粒体乙醛脱氢酶2(ALDH2)是酒精代谢过程中的关键酶，近年来有报道指出，ALDH2在心肌缺血后处理中具有保护作用，通过增强ALDH2表达能够有效降低心肌梗死面积，起到保护心肌的作用(线粒体乙醛脱氢酶2在心肌缺血后处理中的作用[J].中国药理学通报,，2010,26(8):1088-1092)，其作用机制之一就是作为一种酯酶，增加血管内皮舒张因子一氧化氮NO的释放，进一步改善心肌供血和心脏功能，但是，在射血分数保留的心衰的治疗方面，至今尚未有文献报道以线粒体乙醛脱氢酶2酶活性的激活因子与硝酸酯类药物联用作为主要活性成分的药物。
技术实现思路
鉴于硝酸酯类药物在治疗射血分数保留的心力衰竭的局限性，本专利技术的目的之一是提供一种治疗射血分数保留的心力衰竭的药物组合物。专利技术人研究表明，该药物组合物低剂量联用即可协同治疗射血分数保留的心力衰竭，同时还有效降低了硝酸酯类药物在治疗射血分数保留的心力衰竭时的耐受性。为了实现本专利技术的目的，专利技术人通过大量试验研究和不懈探索，最终获得了如下技术方案：一种治疗射血分数保留的心力衰竭的药物组合物，所述的药物组合物含有如下两种活性成分：(1)线粒体乙醛脱氢酶2酶活性的激活因子；(2)硝酸酯类药物。优选的，如上所述的治疗射血分数保留的心力衰竭的药物组合物，其中所述线粒体乙醛脱氢酶2酶活性的激活因子包括Alda-1；优选的，如上所述的治疗射血分数保留的心力衰竭的药物组合物，其中所述硝酸酯类药物包括单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯；优选的，如上所述的治疗射血分数保留的心力衰竭的药物组合物，其中线粒体乙醛脱氢酶2酶活性的激活因子与硝酸酯类药物的重量比0.2-3:1。本专利技术人通过大量长期的试验研究，发现线粒体乙醛脱氢酶2酶活性的激活因子Alda-1与硝酸酯类药物联合用药具有显著的协同作用。具体地，通过动物实验研究发现，Alda-1联用硝酸酯类药物在低剂量作用下能够显著降低左心室舒张末压并减轻心肌肥厚症状，与射血分数保留的心力衰竭相伴的呼吸困难/气喘症状也明显减轻/抑制。从而证实了线粒体乙醛脱氢酶2酶活性的激活因子联用硝酸酯类药物具有治疗射血分数保留的心力衰竭的作用，同时Alda-1联用硝酸酯类药物能够有效降低单一服用硝酸酯类药物产生的耐药现象。基于此，本专利技术的目的之二在于提供一种新的药物组合物用于制备治疗治疗射血分数保留的心力衰竭的药物的用途，即：线粒体乙醛脱氢酶2酶活性的激活因子和硝酸酯类药物组成的组合物作为活性成分在制备治疗射血分数保留的心力衰竭的药物的应用。与现有技术相比，本专利技术涉及的药物组合物具有如下有益效果：(1)本专利技术通过线粒体乙醛脱氢酶2酶活性的激活因子联用硝酸酯类药物，在低剂量作用下能够有效降低左心室舒张末压并减轻心肌肥厚症状，与射血分数保留的心力衰竭相伴症状如呼吸困难/气喘也得到明显减轻/抑制，能够切实发挥治疗射血分数保留的心力衰竭的作用；(2)Alda-1联用硝酸酯类药物能够有效降低单一服用硝酸酯类药物产生的耐药现象。同时，将二者组成复合药物时，各单药的有效剂量均有减少，因而药物副作用的发生率更低，治疗费用也因此下降，使得治疗的效益/费用比明显提高。患者依从性增加，生活质量得到明显改善。具体实施方式以下是本专利技术的具体实施例，对本专利技术的技术方案做进一步作描述，但是本专利技术的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本专利技术构思的改变或等同替代均包括在本专利技术的保护范围之内。实施例一健康Wistar雄性大鼠15只，体重200～220g。大鼠适应性饲养一周后，随机取出3只作为假手术组(假手术组开腹后将手术丝线穿过腹主动脉，但不结扎腹主动脉)，剩余12只大鼠按如下方法进行腹主动脉缩窄手术建立射血分数保留的心力衰竭的动物模型：备皮后大鼠用3％戊巴比妥钠以2.3ml/kg腹腔麻醉，剑突下腹正中切口，分层打开腹腔，在肾动脉分支以下钝性游离腹主动脉，将9号注射器针头平行置于腹动脉上，用4号手术丝线将腹主动脉和针头一同结扎，然后缓慢将针头撤出，使大鼠腹主动脉直径减少35％～40％，关腹分层缝合。将造模成功的大鼠平均分成模型对照组、Alda-1组、硝酸盐组和联合用药组，每组3只。每组大鼠在术后24h开始给药，Alda-1组每日灌胃30mg/kg的Alda-1，硝酸盐组每日灌胃30mg/kg的单硝酸异山梨酯，联合用药组每日灌胃15mg/kg的Alda-1和15mg/kg的单硝酸异山梨酯，模型对照组和假手术组每日灌胃等容积的纯化水。每日观察并记录大鼠心力衰竭的伴生症状情况，各组大鼠均给药/纯化水10周给药结束后的第二日进行大鼠血流动力学和心肌肥厚指数的指标检测，其中，血流动力学检测大鼠左心室收缩压、左心室舒张末压，统计结果见表1。心肌肥厚指数测本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗射血分数保留的心力衰竭的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有如下两种活性成分：(1)线粒体乙醛脱氢酶2酶活性的激活因子；(2)硝酸酯类药物。

【技术特征摘要】
1.一种治疗射血分数保留的心力衰竭的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含
有如下两种活性成分：
(1)线粒体乙醛脱氢酶2酶活性的激活因子；
(2)硝酸酯类药物。
2.如权利要求1所述的治疗射血分数保留的心力衰竭的药物组合物，其特征在于，所述
线粒体乙醛脱氢酶2酶活性的激活因子包括Alda-1。
3.如权利要求1所述的治疗射血分数保留的心力衰竭的药...

【专利技术属性】
技术研发人员：边圆，
申请(专利权)人：山东大学齐鲁医院，
类型：发明
国别省市：山东;37