本发明专利技术提供了非布索坦在制备治疗心力衰竭药物中的新用途。本发明专利技术通过研究表明，非布索坦能显著改善左室功能，减小左室半径，增加室壁厚度和增加室壁运动幅度，非布索坦也能显著改善右室功能，与模型组相比较差异有显著性意义（Ｐ＜０．０５．）。本发明专利技术为心力衰竭的治疗提供了一种新的有效的途径。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及非布索坦的新用途，具体地说是其在制备治疗心力衰竭药物中的应用。
技术介绍
心力衰竭(即充血性心力衰竭)是临床上极为常见的心血管综合症，据WHO统计 全球心力衰竭发病率为0.5 2%，特别是心力衰竭的患病率呈日益上升趋势，成为住院、 病残及死亡的主要原因。心脏病人一旦出现心力衰竭，五年死亡率达50%。由于现代社会 下的工作压力和人口的老龄化，导致心血管疾病发病日益增加，心衰的发生也随之越来越 多，心衰的治疗已成为心血管疾病中抢救的难题。 心力衰竭是指心脏病发展到一定程度，即使充分发挥代偿能力仍然不能泵出足够 的血液以适应机体所需而产生的一种综合症。临床表现多为疲劳、水肿、呼吸困难和运动耐 力下降等。引起心力衰竭的病因有多种，主要与缺血性心脏病、高血压、心肌肥厚、特发性扩 张性心肌病、慢性心脏瓣膜病或先天性心脏病等有关。 传统的抗心衰药物有强心甙类、13肾上腺受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂等， 一般 都通过非特异地增加心肌兴奋收縮耦联，增加细胞钙浓度而发挥强心作用，因而不可避免 地引起胞内Ca2+过多，从而继发心律失常、细胞损伤甚至坏死。目前，治疗症状性心力衰竭 多采用联合用药。 近年来的研究发现，氧化应激与心力衰竭的形成有密切关系。氧化应激是指细胞 中促氧化与抗氧化体系之间的平衡失调而倾向于前者，导致的一种细胞内稳态紊乱。氧化 应激而导致的细胞内环境紊乱而引起不可逆的细胞损伤和死亡，从而导致心力衰竭和死 亡。氧化应激作为心血管疾病的发病机制之一，影响心功能的多个阶段进程，包括心肌肥 大、离子流和钙通道、兴奋_收縮偶联、细胞外基质配体、血管舒縮功能、新陈代谢、基因表 达、多种生长因子和细胞活素的下游信号作用。 近来有许多关于黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制氧化应激，能够增强心力衰竭心肌 收縮力的报道。例如，别嘌呤醇是一种活化的黄嘌呤氧化酶抑制剂。最近有报道别嘌呤醇 已开始用于心力衰竭的临床治疗。黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)是催化三磷酸腺苷 (ATP)分解代谢中最后两步不可逆反应中的关键酶，大量研究表明，黄嘌呤氧化酶的表达和 活性的增加可导致心衰的发生。其原因可能是l)黄嘌呤氧化酶活性增加导致心衰时ATP 等高能磷酸化合物(High energyphosphate，HEP)的缺失，心肌能量供给受限；2)黄嘌呤氧 化酶活性的增加导致超氧离子(02—)的增加而诱发的氧化应激加重心肌的损害。进一步的 动物和临床实验表明，黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗可以明显改善心衰症状，达到治疗心衰的 目的。因此，黄嘌呤氧化酶被认为是近年来发现的新的抗心衰药物作用的分子靶点。非布 索坦(Febuxostat)是一种选择性黄嘌呤氧化酶，其化学名为2_[3_氰基_4_异丁氧基苯 基]_4_甲基噻唑-5-甲酸，其化学结构式如式(I)所示。 3 (式I)<formula>formula see original document page 4</formula> 2008年4月在欧洲批准上市，用于治疗高尿酸症和痛风。然而，目前为止，还有没 有有关使用非布索坦(Febuxostat)作为治疗药物用于心衰治疗的报道。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供非布索坦的一种新用途，具体地说是其在制备治疗心力衰竭药物中的应用。 本专利技术人率先采用腹主动脉狭窄法制作的慢性心衰大鼠模型和家兔模型，对非布 索坦作为治疗心力衰竭药物进行了研究，发现大鼠心衰模型组左室后壁运动明显减弱。非 布索坦能显著改善左室功能，减小左室半径，增加室壁厚度和增加室壁运动幅度。非布索坦 也能显著改善右室功能，与模型组相比较差异有显著性意义(P < 0. 05.)。非布索坦在高剂 量12，中剂量6，和低剂量3mg/kg连续灌胃给药3周后对家兔腹主动脉狭窄诱发的心衰模 型有明显的改善作用。上述研究表明，非布索坦可以作为治疗心力衰竭的药物应用。 本专利技术提供的药物可以是片剂、丸剂或胶囊等常规制剂。药物的制备方法可按目 前常规的方法制备。附图说明 图1显示的是收縮期和舒张期心肌收縮力与细胞外钙的关系。 具体实施方法 以下实施例进一步说明本专利技术的内容，但不应理解为对本专利技术的限制。在不背离 本专利技术精神和实质的情况下，对本专利技术方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本专利技术 的范围。 若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。 实施例1 :非布索坦对心力衰竭大鼠心脏功能的影响 试验动物取36只雄性SD大鼠，体质量160 220g，清洁级，鼠龄6 8周。饲养环境室内，自然光照，通风条件良好，温度20 25°C ，湿度65 % ，分笼饲养，用标准大鼠饲料喂养，饮用自来水。 设计随机对照动物实验。 实验方法 实验分组和心力衰竭动物模型制备将36只大鼠单纯随机分成3组①对照组12 只只做开胸手术，不结扎动脉。②模型组12只结扎左冠状动脉的前降支，制备大面积心 肌梗死后心力衰竭动物模型。③非布索坦组12只结扎冠状动脉后当天灌胃给予非布索坦 20mg/(kg.d)(此剂量能够有效抑制黄嘌呤氧化酶活性)。梗死4周后，用超声评价左心室 功能。吸入乙氟醚麻醉后，观察左室半径，室壁厚度，射血分数指标以及室壁运动。然后处 死大鼠称量大鼠心脏和左右心室重量作为评价右心功能的指标 肌小梁的分离腹腔内注射O. 1 0.2ml苯巴比妥钠。迅速开胸剪下心脏，用含有 2，3-丁二酮单肟(BDM)的Krebs-Henseleit(K-H)冷停搏液逆行灌注心脏，使其停止跳动。 在显微镜下小心分离完整的肌小梁。测量肌肉的长度、宽度、厚度。然后将其转移到充满循 环K-H灌流液的测量力与钙的特殊装置中，轻挂在力传感器上。给予肌肉0. 5Hz的电剌激 20min，使其恢复收縮。灌流速度为10ml/min，灌流温度为20 22°C。 通过力传感器测定肌肉收縮力，所有测得的数据均用该肌肉的横截面积(宽X 厚X Ji /4)校正。力的单位为mN/mm2。 测定不同细胞外钙浓度时心肌的收縮分别测定在不同细胞外钙浓度时(0. 5， 1. 0， 1. 5和2. Ommol/L)心肌收縮期与舒张期心肌张力变化情况(剌激频率为0. 5Hz)。 统计学分析 采用SPSS11. 5软件进行ANOVA方差检验。数据均表示为^ ± s。 实验结果 (1)实验动物数量分析36只大鼠中，在开胸、造模过程中死亡5只，继发心力衰竭 死亡4只(模型组2只，非布索坦组2只)，最终进入结果分析大鼠27只，其中心肌梗死对 照组11只，模型组8只，非布索坦组8只。 (2)大鼠心脏功能的评价结果模型组左室后壁运动明显减弱，甚至出现矛盾运动。 非布索坦能显著改善左室功能。它能减小左室半径，增加室壁厚度，增加室壁运动的幅度。 非布索坦也能显著改善右室功能，与模型组相比较差异有显著性意义(P<0.05.)。左室、 右室功能指标参数参见表1。 表1各组大鼠的左室功能参数比较(；±s) 组别n射血分数左室长 轴缩短 率(％)收縮期/舒张期 室壁厚度变化 率(％)右室/左室+室 间隔(％)对照组1175.3±6.838.3±4,160.3±4.10.26±0.03模型组854.9±4.本文档来自技高网...
【技术保护点】
非布索坦在制备治疗心力衰竭药物中的应用。
【技术特征摘要】
非布索坦在制备治疗心力衰竭药物中的应用。2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为片剂、丸剂或胶囊。3. —种...
【专利技术属性】
技术研发人员：王锡娟，
申请(专利权)人：北京方策方程医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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