具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了如式I所示的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其用途，本发明专利技术涉及的化合物的降低血液尿酸含量的能力优于非布索坦，可用于治疗高尿酸血症和高尿酸血症引起的相关疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其用途。
技术介绍
痛风(gout)是由于体内嘌呤代谢紊乱或尿酸(uric acid，UA)排泄减少、导致尿酸在体内关节等处沉积而引起的一组临床综合征。人体的嘌呤代谢最终产物是尿酸，它是一种弱酸，溶解度较低，其产生过多或排泄不畅都会导致高尿酸血症，约有5％～12％高尿酸血症患者会发展成为痛风，痛风不仅可以侵犯骨和关节，而且还容易累及肾脏和心血管系统。痛风在普通人群中的发病率为1％～2％，发达国家的发病率较高，英国和德国的发病率达到1.4％。据有关文献报道痛风已经成为了世界上仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。我国在1980年时还是痛风病很少见的国家，但近年来随着人们生活水平的提高，饮食结构和生活习惯等的改变，痛风发病率呈逐年上升趋势。嘌呤代谢过程中的黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)是尿酸生成的关键酶，在嘌呤代谢的最后阶段，黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下生成尿酸，因此抑制黄嘌呤氧化酶的活性可以有效减少尿酸的生成。在高尿酸血症和痛风的治疗中，黄嘌呤氧化酶抑制剂占有非常重要的地位，该类药物的作用机理主要是抑制黄嘌呤氧化酶的活性从而可以有效的减少尿酸的生成，从而起到治疗高尿酸血症和痛风的作用。非布索坦(febuxostat)，结构式如下式II所示，是一种全新高效的非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，由日本Teijin公司开发的，于2008年5月首次在欧盟注册上市，并与2009年2月在美国上市，被FDA批准用于治疗高尿酸血症。这是自1964年别嘌醇上市以来，第一个在美国批准上市的降尿酸类治疗痛风的药物，标志着痛风的药物治疗进入了一个新的时代。非布索坦对黄嘌呤氧化酶的抑制具有选择性，在治疗浓度时并不会抑制嘌呤、嘧啶合成和代谢过程中的其它酶。因此，对于那些肝、肾功能存在低、中度损害的患者来说，服用非布索坦仍然很安全，并不需要调整剂量。WO9209279公开了非布索坦的制备方法及其用于痛风和高尿酸血症的治疗作用。本专利技术人在非布索坦结构的基础上，设计并合成了一种新的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物，并提供了所述化合物的制备方法，该方法具有操作简便，收率高，易于纯化及适合工业化大生产的优点。抗尿酸活性研究表明所述化合物具有较好的降低血液尿酸含量的活性。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供了新的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其用途，并提供了所述化合物的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术公开了具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物，该类化合物的结构通式如式I所示：其中，X为S或Se；R为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、异戊氧基、正己氧基、苄氧基或对甲氧苄氧基，N,N-二甲基氨基或N-甲基哌嗪基。本专利技术提供了具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物，该类化合物是下述化合物(1)～(16)中的任一个：(1)2-(3-氰基-4-异丙氧甲基)苯基-4-甲基-1，3-噻唑--5-甲酸(I-1)；(2)2-(3-氰基-4-乙氧甲基)苯基-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸(I-2)；(3)2-(3-氰基-4-正丁氧甲基)苯基-4-甲基-1，3-噻唑--5-甲酸(I-3)；(4)2-(3-氰基-4-正己氧甲基)苯基-4-甲基-1，3-噻唑--5-甲酸(I-4)；(5)2-(3-氰基-4-苄氧甲基)苯基-4-甲基-1，3-噻唑--5-甲酸(I-5)；(6)2-(3-氰基-4-对甲氧苄氧甲基)苯基-4-甲基-1，3-噻唑--5-甲酸(I-6)；(7)2-(3-氰基-4-N-甲基哌嗪甲基)苯基-4-甲基-1，3-噻唑--5-甲酸(I-7)(8)2-(3-氰基-4-N，N-二甲基氨甲基)苯基-4-甲基-1，3-噻唑--5-甲酸(I-8)(9)2-(3-氰基-4-异丙氧甲基)苯基-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸(I-9)(10)2-(3-氰基-4-乙氧甲基)苯基-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸(I-10)；(11)2-(3-氰基-4-正丁氧甲基)苯基-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸(I-11)；(12)2-(3-氰基-4-正己氧甲基)苯基-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸(I-12)；(13)2-(3-氰基-4-苄氧甲基)苯基-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸(I-13)；(14)2-(3-氰基-4-对甲氧苄氧甲基)苯基-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸(I-14)；(15)2-(3-氰基-4-N-甲基哌嗪甲基)苯基-4-甲基-1，3-硒唑-5-甲酸(I-15)；(16)2-(3-氰基-4-N,N-二甲基氨甲基)苯基-4-甲基-1，3-噻唑--5-甲酸(I-16)。本专利技术的化合物具有抑制尿酸生成的活性，因此它可作为用作预防／或治疗哺乳动物高尿酸血症。本专利技术的化合物具有抑制尿酸生成以及降低高尿酸血症尿酸的活性，因此它可以用作预防和／或治疗由高尿酸血症引起的痛风、关节炎或心力衰竭疾病。本专利技术中式I化合物用于患者的临床剂量可以根据活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率及患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，但正常情况下成人每日剂量一般为40～80mg，优选为50mg。若服用三周后血尿酸浓度仍高于6.0mg／dL，则可适当增加剂量，但不推荐使用80mg以上的剂量。轻中度的肝肾脏功能不全不影响本药的服用，无需调整剂量。本专利技术中哺乳动物表示人或一般动物。活性成分根据本专利技术的化合物在药物组合物及其单位剂型中的量可以各不相同，依赖于特定应用和所需浓度。一般而言，活性成分的含量在0.5％～95％之间，按照组合物的总重量计算。在联合疗法中，本专利技术化合物和其它化合物可以同时或间隔给药，在同时给药时，本专利技术化合物和其它化合物可以被结合在单一的药物组合物中或者在分开的组合物中。下面的合成路线描述了本专利技术式I化合物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者直接购买的。当X为S元素时：路线1：式I1化合物的制备路线其中，R为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、异戊氧基、正己氧基、苄氧基或对甲氧苄氧基，N,N-二甲基氨基或N-甲基哌嗪基。当X为Se元素时：路线2：式I2化合物的制备路线其中，R为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、异戊氧基、正己氧基、苄氧基或对甲氧苄氧基，N，N-二甲基氨基或N-甲基哌嗪基。具体实本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物，其特征在于：该类化合物的结构通式如式I所示：其中，X为S或Se；R为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、异戊氧基、正己氧基、苄氧基或对甲氧苄氧基，N，N‑二甲基氨基或N‑甲基哌嗪基。

【技术特征摘要】
1.具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物，其特征在于：该类化合物的结构通式如式I所示：
其中，X为S或Se；R为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、
异戊氧基、正己氧基、苄氧基或对甲氧苄氧基，N，N-二甲基氨基或N-甲基哌嗪基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：该类化合物是下述化合物(1)～(16)中的任
一个：
(1)2-(3-氰基-4-异丙氧甲基)苯基-4-甲基-1，3-噻唑--5-甲酸(I-1)；
(2)2-(3-氰基-4-乙氧甲基)苯基-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸(I-2)；
(3)2-(3-氰基-4-正丁氧甲基)苯基-4-甲基-1，3-噻唑--5-甲酸(I-3)；
(4)2-(3-氰基-4-正己氧甲基)苯基-4-甲基-1，3-噻唑--5-甲酸(I-4)；
(5)2-(3-氰基-4-苄氧甲基)苯基-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸(I-5)；
(6)2-(3-氰基-4-对甲氧苄氧甲基)苯基-4-甲基-1，3-噻唑--5-甲酸(I-6)；
(7)2-(3-氰基-4-N-甲基哌嗪甲基)苯基-4-甲基-1，3-噻唑--5-甲酸(I-7)
(8)2-(3-氰基-4-N，N-二甲基氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：张孝清，宋志春，胡丹丹，蒋玉伟，
申请(专利权)人：南京华威医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32