CGRP-活性化合物的片剂制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种包含式I化合物或其盐(API)在水溶性聚合物基质中的挤出物或固体溶液的组合物，其中“Ra”独立地是‑H或‑F，所述组合物进一步包含崩解系统，其允许由其制备的片剂在待释放API的环境中快速崩解。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景CGRP(降钙素基因相关肽)是一种天然存在的37个氨基酸的肽，其通过降钙素信使RNA的组织特异性交替加工产生并且广泛地分布在中枢和周围神经系统中。降钙素基因相关肽(CGRP)是一种据信在偏头痛病理生理学中发挥关键作用的有效的血管舒张神经递质。CGRP靶标的初期人临床验证由Boehringer Ingelheim在2003年提供，报道称包含olcegepant的IV制剂在偏头痛的急性治疗中是有效的，并且其机理被使用在口服制剂中的telcagepant(一种CGRP拮抗剂)的研究所证实了。新开发的CGRP拮抗剂化合物被描述在公开的国际申请中，公开号为WO 2012/064910，其基于式I的结构：其中“Ra”是各种取代基(例如，其中“Ra”是氢：(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-氧代-1',2',5,7-四氢螺[环戊并[b]吡啶-6,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-甲酰胺，并且，例如，当三个“Ra”被选择为氟时：(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-氧代-1',2',5,7-四氢螺[环戊并[b]吡啶-6,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-甲酰胺)。这些化合物显示出作为耐受良好的、有效的CGRP-拮抗剂的前景，具有副作用和代谢并发症的低潜力。然而，这些化合物具有低溶解度，并且通常不形成适合于制备稳定的药物制剂的盐。对于初期的体内研究，施用配制为液体制剂(例如,作为共溶剂或基于脂质的溶液(采用共溶剂诸如PEG400以及所需的其它组分))的难溶的“II类\化合物以促进溶解和提高口服吸收是常见的。尽管可用于临床研究，但通常提供用于口服递送药物(用于治疗急性或慢性病症或用于预防性治疗慢性病症)
的液体制剂不是在商业上有吸引力的。合乎需要地，这样的药物应当是用于口服施用的固体形式，例如，含有API的压缩片剂或胶囊。然而，通常，在没有一些溶解度增强剂或渗透促进剂或两者存在于吸收位点的情况下，具有差的水溶解度的药物难以在胃肠系统中递送。固体分散体，并且特别是固体溶液，已经被用于促进水难溶性活性药物成分(API)的口服吸收，参见，例如，Ford，Pharm Acta Helv，1986，61:69-88。固体分散体和固体溶液是其中API分散于或溶解于固体基质，通常是聚合物基质中的组合物。固体溶液和固体分散体(其中活性药物成分在赋形剂基质中形成均质的或接近均质的玻璃)在水难溶性化合物的口服递送中是特别感兴趣的。据信这些物质通过改善：(i)API的润湿性质；(ii)导致就更低能量(例如结晶的)相API而言在API的吸收暂时过饱和的点；或(iii)两种作用改善口服施用API的吸收。通常，据信固体溶液通过增强溶出速率和/或药物从基质溶解的程度使药物能够吸收。已经被配制为固体溶液的II类药物的一个实例是如公开于2009年10月22日的国际专利申请公开号WO2009/129300所述的泊沙康唑。泊沙康唑的这类组合物是通过形成泊沙康唑在羟丙基甲基纤维素乙酸酯-琥珀酸酯-衍生的聚合物(HPMC-AS)中的挤出物而制备的，随后将固体分散体与微晶纤维素、额外的HPMC-AS、羟丙基纤维素和硬脂酸镁混合。将该混合物压片以提供具有合乎需要的PK和生物利用度的可口服生物利用的泊沙康唑制剂。聚合物用于提供聚合物和API的固体溶液的另一个例子由Goertz等人报道于U.S专利号4,801,460，其描述了包含难溶性药物(由茶碱例示)和交联的聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP共聚物)的固体分散体。该’460专利在测试中报道了最高达8小时的药物释放时间，但没有讨论采用这样的聚合物基质固体溶液的立即释放药物。在另一个实例中，在1998年7月9日公开的国际申请公开号WO 98/029137(’137公开)中，Takagi等人描述了包含溶解在基质中的API的组合物，所述基质包含纤维质聚合物，例如，羟丙基甲基-、羟乙基-和羟丙基-纤维素和具有溶出吸热的盐，例如，碳酸氢钠，其被认为改善崩解的速率。所述’137公开鉴别了其中所教导的组合物，所述组合物类似于这样的混合物：其在有固体的、水溶性酸的存在下采用碳酸盐或碳酸氢盐，所述酸通过在暴露于水性环境时的泡腾作用而辅助崩解。在另一个实施例中，Fry等人描述了分散于广泛范围的聚合物基质(包括许多不同的纤维质聚合物的衍生物(包括掺入纤维质基团的接枝共聚物)、聚乙烯醇聚合物和聚乙烯吡咯烷酮聚合物)中的HER-2抑制剂的制剂。参见2013年4月18日公开的国际申请公开号WO2013/056108。这样的组合物被认为降低患者间PK变化性。尽管它们的被越来越多地施用，设计固体溶液制剂以有效地促进口服药物吸收仍然在很大程度上是一件反复试验的过程。用于促进口服吸收的作为固体分散体的亲脂性化合物的成功制剂可以受益于API和聚合物之间的强相互作用。这已经导致对具有两亲性性质的部分水溶性聚合物如羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)的兴趣，尤其是当用于制备固体分散体的方法是喷雾干燥时。参见Friesen等人，Mol.Pharm.，2008，5:1003-1019。尽管这一途径已经成功用于许多药物候选物，但是已经提示具有高熔点(或熔点与玻璃转化温度的高比例)的化合物和/或特别亲脂性的化合物(例如，具有高log P值的那些)对于成功地配制固体溶液而言是特别困难的。Friesen等人提示具有高熔点性质的化合物的成功制剂将很可能会受限于API在固体分散体中的相对稀的浓度。从前述内容中可以理解的是，尽管提供经由GI道施用的口服剂量固体形式的式I化合物是有利的，但是有必要的是，所提供的治疗性质要求所述药物使式I化合物立即能够被给药患者所利用。当今，基于II类API在聚合物基质中的固体分散体或溶液的立即释放制剂鲜有报道。专利技术概述在一个方面，本专利技术提供了片剂，其包含:(a)挤出物，其包含:(i)水溶性聚合物基质；(ii)分散剂；和(iii)式I化合物，或其药学上可接受的盐：其中“Ra”独立地是-H或–F，并且其中分散剂和式I化合物分散在所述聚合物基质内；和(b)崩解系统，其中所述片剂具有约12kP至约18kP的硬度，并且其中所述片剂在符合USP 31-NF26第701章的使用在37℃的HCl水溶液(pH 1.8)的标准片剂崩解试验中在小于约5分钟内实现完全崩解。在一些实施方案中，优选所述挤出物的水溶性聚合物基质为聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)基质。在一些实施方案中，优选崩解系统包含粉末状的氯化钠和交联羧甲纤维素钠，且更优选以1:1wt.的比例。在一些实施方案中，优选片剂具有约12kP至约16kP的硬度。在一些实施方案中，优选片剂具有约1.75MPa的拉伸强度。在一些实施方案中，优选当进行符合USP 30NF25第711章、在50rpm运行的配有USP 2桨的装置#2中在37℃900ml模拟胃液(pH 1.8)中的溶出试验时，本专利技术的片剂释放至少约90wt％的其中所包含的式I化合物。在一些实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
片剂，其包含:(a)挤出物，其包含：(i)水溶性聚合物基质；(ii)分散剂；和(iii)式I化合物，或其药学上可接受的盐:其中“Ra”独立地是‑H或–F，并且其中所述分散剂和式I化合物分散在所述聚合物基质内；和(b)崩解系统,其中所述片剂具有约12kP至约18kP的硬度，并且其中所述片剂在符合USP 31‑NF26第701章的使用在37℃的HCl水溶液(pH 1.8)的标准片剂崩解试验中在小于约5分钟内实现完全崩解。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.05 US 61/936,019;2014.12.04 US 62/087,3661.片剂，其包含:(a)挤出物，其包含：(i)水溶性聚合物基质；(ii)分散剂；和(iii)式I化合物，或其药学上可接受的盐:其中“Ra”独立地是-H或–F，并且其中所述分散剂和式I化合物分散在所述聚合物基质内；和(b)崩解系统,其中所述片剂具有约12kP至约18kP的硬度，并且其中所述片剂在符合USP 31-NF26第701章的使用在37℃的HCl水溶液(pH 1.8)的标准片剂崩解试验中在小于约5分钟内实现完全崩解。2.片剂，其包含:(a)挤出物，其包含:(i)聚合物基质，其是水溶性聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；(ii)分散剂；和(iii)式I化合物，或其药学上可接受的盐:其中“Ra”独立地是-H或–F，并且其中所述分散剂和式I化合物分散在所述聚合物基质内；和(b)崩解系统，其包含粉末状的氯化钠和交联羧甲纤维素钠。3.权利要求1的片剂，其中所述挤出物中的聚合物基质是水溶性聚乙烯 吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(PVP-VA)共聚物。4.权利要求1的片剂，其中所述崩解系统包含粉末状的氯化钠和交联羧甲纤维素钠。5.权利要求2的片剂，其中所述崩解系统包含1:1重量比的粉末状的氯化钠和交联羧甲纤维素钠。6.权利要求2的片剂，其中片剂具有约12kP至约18kP的硬度，并且其中当进行符合USP 30NF25第711章、在50rpm运行的配有USP 2桨的桨搅拌装置中在37℃ 900ml模拟胃液(pH 1.8)中的溶出试验时，所述片剂在小于约20分钟内释放至少约90％的其中所包含的式I化合物。7.权利要求2的片剂，其中所述片剂具有1.75MPa的拉伸强度，并且其中当进行符合USP 30NF25第711章、在50rpm运行的配有USP 2桨的桨搅拌装置中在37℃ 900ml模拟胃液(pH 1.8)中的溶出试验时，所述片剂在小于约20分钟内释放至少约90％的其中所包含的式I化合物。8.权利要求1-7中任一项所述的片剂，其中所述挤出物中的分散剂是d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。9.权利要求1-8中任一项所述的片剂，其中所述式I化合物是式Ia的化合物，或其盐：其中，每个“Rb”是–H或每个“Rb”是–F。10.权利要求1-8中任一项所述的片剂，其进一步包含：(a)甘露醇；(b)胶体二氧化硅；(c)微晶纤维素；和(d)硬脂酰富马酸钠。11.权利要求8或权利要求9的片剂，其中所述API是(S)-N-((3S,5S,6R)-6-甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)哌啶-3-基)-2'-氧代-1',2',5,7-四氢螺[环戊并[b]吡啶-6,3'-吡咯并...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·A·约翰逊，L·R·阿兰，W·M·艾克霍夫，C·B·艾克达，C·D·布朗，小弗朗西斯·J·弗拉纳根，R·诺夫辛格，M·马罗塔，L·勒普顿，P·B·帕特尔，席晗宓，W·许，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US