巴瑞克替尼及其磷酸盐的新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了本发明专利技术巴瑞克替尼III晶型和巴瑞克替尼磷酸盐晶型D及其制备方法。巴瑞克替尼III晶型X‑射线衍射图具有包括在衍射角2θ：4.238±0.2度、12.558±0.2度、16.747±0.2度、25.194±0.2度、29.466±0.2度处的衍射峰。巴瑞克替尼磷酸盐晶型D的X‑射线衍射图具有包括在衍射角2θ：3.217±0.2度、12.609±0.2度、17.825±0.2度、19.665±0.2度、20.671±0.2度、22.055±0.2度处的衍射峰。本发明专利技术所得晶型具有较好的综合性能优势，从而可以提高该药物品种的疗效以及可开发性，对于巴瑞克替尼药物的临床应用具有极其重要的意义。

New crystal form of Baarck and its phosphate and its preparation method

The invention provides a Baarck type III crystal and a Baarck phosphitride phosphate crystal D and a preparation method thereof. The Baarck III crystal X ray diffraction pattern has a diffraction peak at the diffraction angle of 2 theta: 4.238 + 0.2 degrees, 12.558 + 0.2 degrees, 16.747 + 0.2 degrees, 25.194 + 0.2 degrees, 29.466 + 0.2 degrees. The X ray diffraction pattern of the Baarck D crystal type has a diffraction peak at the diffraction angle of 2 theta: 3.217 + 0.2 degrees, 12.609 + 0.2 degrees, 17.825 + 0.2 degrees, 19.665 + 0.2, 20.671 + 0.2 degrees, 22.055 + 0.2 degrees. The present invention has a good comprehensive performance advantage, which can improve the efficacy and development of the drug. It is of great significance for the clinical application of Baarck's drug.

【技术实现步骤摘要】
巴瑞克替尼及其磷酸盐的新晶型及其制备方法
本专利技术涉及一种作为JAK抑制剂的巴瑞克替尼的多晶型，具体地，涉及一种巴瑞克替尼III晶型和巴瑞克替尼磷酸盐D晶型及其制备方法。
技术介绍
巴瑞克替尼(Baricitinib)，化学名{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈，结构式如下(I)所示。专利技术专利CN102026999B公开了该化合物的合成方法和用途；专利技术专利WO2015145286中公开了巴瑞克替尼的无定形及其制备方法；专利技术专利WO20150166434公开了巴瑞克替尼新晶型(为便于识别，本文定义为晶型Ia)，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：5.31度、4.65度、3.52度、3.48度、7.06度、5.91度、5.75度、5.43度、和2.98度处的衍射峰。该晶型在约180.63℃和约207.98℃具有吸热的差示扫描量热法(DSC)热分析图。其通过热重分析(TGA)测定的含水量为约3％。中国专利申请CN105924444A公开了巴瑞克替尼新晶型I和II，同时公开了巴瑞克替尼磷酸盐晶型A、B和C及其制备方法。中国专利申请CN105601635A公开了巴瑞克替尼磷酸盐的A晶型、H晶型和I晶型及其制备方法，其具有较好的溶解度，可以提高生物利用度。一般来说，固体药物分子具有多晶、共晶等多种晶体形态；同一药物分子的不同晶型在晶体结构、稳定性、可生产性、引湿性、生物利用度等方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。因此，巴瑞克替尼药物多晶型研究在药品研发行业里具有极其重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种巴瑞克替尼III晶型。本专利技术的目的可以通过如下方法实现：一种巴瑞克替尼III晶型，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：4.238±0.2度、12.558±0.2度、16.747±0.2度、25.194±0.2度、29.466±0.2度处的衍射峰。进一步地，一种巴瑞克替尼III晶型，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：4.238±0.2度、12.558±0.2度、16.747±0.2度、19.121±0.2度、25.194±0.2度、25.403±0.2度、29.466±0.2度、38.147±0.2度处的衍射峰。在一种方案中，一种巴瑞克替尼III晶型具有说明书附图1所示的峰形特征，衍射角(2θ)、晶面间距(d)和相对强度(％)如下表：表1峰序号2θ,°d值相对强度14.23820.83410.4211.3387.7981.4312.5587.043100.0416.3355.4222.2516.7475.29021.0619.1214.6387.3719.2894.5982.4820.9624.2352.3922.0944.0201.21022.4523.9571.41125.1943.53218.91225.4033.5035.41325.5963.4771.11426.2293.3952.21529.4663.02924.11629.8492.9911.51730.1162.9651.81833.2322.6941.51933.6722.6601.02036.6972.4471.62137.1762.4172.92238.1472.3576.6巴瑞克替尼III晶型的DSC热分析图中，在213.76℃处开始熔解，215.71℃附近有一个尖锐的吸热峰，熔点为213.76℃左右，所述的DSC升温速率10℃/min，误差为3℃。本专利技术还提供了一种巴瑞克替尼III晶型的制备方法，包含如下步骤：1)将巴瑞克替尼粗品加入异丙醇/水混合溶剂中，加热溶解；2)将步骤1)所得混合物缓慢降温至5～10℃，静置析晶；3)过滤干燥得固体。进一步地，混合溶剂中水与异丙醇的体积比为1：7～30，巴瑞克替尼粗品与异丙醇/水混合溶剂的比例为1：25～40g/ml。多次重复本申请的制备方法，得到的巴瑞克替尼III晶型均为片状晶体，经过马尔文激光粒度仪进行粒径检测，体积平均粒径为20微米左右，多次测试其数值在18.7～23.3微米之间。本申请人根据WO2015166434公开的巴瑞克替尼制备方法，得到粉末晶体Ia，经过马尔文激光粒度仪进行粒径检测，体积平均粒径为8.3微米左右，每次测试得到的体积平均粒径均小于9微米。本专利技术得到的巴瑞克替尼III晶型粒径较大，较为规整，与现有公知的方法比较，容易过滤，在工业制备中具备明显优势。本专利技术的另一个目的是提供一种巴瑞克替尼磷酸盐晶型D。本专利技术的巴瑞克替尼磷酸盐晶型D可以通过如下方法实现：一种巴瑞克替尼磷酸盐晶型D，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：3.217±0.2度、12.609±0.2度、17.825±0.2度、19.665±0.2度、20.671±0.2度、22.055±0.2度处的衍射峰。进一步地，一种巴瑞克替尼磷酸盐晶型D，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：3.217±0.2度、12.609±0.2度、13.707±0.2度、16.647±0.2度、17.825±0.2度、19.665±0.2度、20.671±0.2度、22.055±0.2度、22.981±0.2度、23.620±0.2度、25.287±0.2度、26.355±0.2度处的衍射峰。在一种方案中，一种巴瑞克替尼磷酸盐晶型D具有说明书附图3所示的峰形特征，衍射角(2θ)、晶面间距(d)和相对强度(％)如下表：表2巴瑞克替尼磷酸盐晶型D的DSC热分析图中，在173.57℃处开始熔解，176.49℃附近有一个尖锐的吸热峰，熔点为173.57℃左右，所述的DSC升温速率10℃/min，误差为3℃。本专利技术还提供了一种巴瑞克替尼磷酸盐晶型D的制备方法，包含如下步骤：A、将巴瑞克替尼磷酸盐粗品加入乙腈/水混合溶剂中，加热溶解；B、将步骤A所得混合物缓慢降温至5～10℃，静置析晶；C、过滤干燥得固体粉末。进一步地，混合溶剂中水与乙腈的体积比为1：7～30，巴瑞克替尼磷酸盐粗品与乙腈/水混合溶剂的比例为1：25～40g/ml。将本专利技术所得的晶型参照中国药典2010版附录XIXJ药物引湿性试验指导原则，实验条件25℃±1℃，80％相对湿度进行引湿性增重实验，结果发现，本专利技术所得的巴瑞克替尼III晶型和巴瑞克替尼磷酸盐晶型D几乎无引湿性：引湿增重均小于0.2％，并且在高湿环境下并未发生结晶状态变化。本专利技术所得的巴瑞克替尼III晶型和巴瑞克替尼磷酸盐晶型D，在高温高湿环境下放置后进行晶型XRD变化测试和并在恒温干燥箱中进行热稳定性测试，结果发现，本品具有良好的热稳定性和较好的储存和加工稳定性，不容易发生转晶。本专利技术所述粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。对于同种化合物的同种晶型，其X射线衍射图在整体上具有相似性，表征峰位置的d值误差一般在±2％之内，大部分误差不会超过±2％，相对强度误差可能较大，但变化趋势一致。另外，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。确定本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种巴瑞克替尼III晶型，该结晶形式的X‑射线衍射图具有包括在衍射角2θ：4.238±0.2度、12.558±0.2度、16.747±0.2度、25.194±0.2度、29.466±0.2度处的衍射峰，所述粉末X‑射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。

【技术特征摘要】
1.一种巴瑞克替尼III晶型，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：4.238±0.2度、12.558±0.2度、16.747±0.2度、25.194±0.2度、29.466±0.2度处的衍射峰，所述粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。2.如权利要求1所述的巴瑞克替尼III晶型，其特征在于该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：4.238±0.2度、12.558±0.2度、16.747±0.2度、19.121±0.2度、25.194±0.2度、25.403±0.2度、29.466±0.2度、38.147±0.2度处的衍射峰，所述粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。3.权利要求1所述的巴瑞克替尼III晶型的制备方法，包含如下步骤：1)将巴瑞克替尼粗品加入异丙醇/水混合溶剂中，加热溶解；2)将步骤1)所得混合物缓慢降温至5～10℃，静置析晶；3)过滤干燥得固体。4.一种巴瑞克替尼磷酸盐晶型D，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏梅，邹正才，包金远，张孝清，
申请(专利权)人：南京华威医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32