IDO抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了所述的式I、式II、式III或者式IV的药学上可接受的盐、异构体、消旋体、非对应异构体、药物组合物及其在治疗与吲哚胺2,3‑双加氧化酶(IDO)相关的疾病方面的用途，具体而言其在治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病方面的应用；其中R、R2、W等基团的定义如说明书所示。初步药物活性研究结果表明其具有显著的IDO抑制活性。同时以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予本发明专利技术化合物后不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明专利技术的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，结果表明本发明专利技术化合物具有显著的药代吸收效果，具有较好的临床应用前景。

IDO inhibitors and their preparation methods and Applications

The present invention provides pharmaceutical acceptable salts, isomers, racemes, non corresponding isomers, pharmaceutical compositions, and their use in the treatment of diseases related to the indolamine 2,3 doubles oxidase (IDO) related diseases, specifically in the treatment of tumors, Alzheimer's disease, and depression, in the treatment of I, type II, type III, or IV. The application of R, R2, W and other groups is illustrated in the instructions. Preliminary results of drug activity showed that it had significant IDO inhibitory activity. At the same time, the SD rat was used as the tested animal, and the drug concentration in the plasma was measured by LC/MS/MS method, and the pharmacokinetic behavior of the compound in rats was studied. The results showed that the compound had significant effect on the drug generation and had good clinical value. Use the prospect.

【技术实现步骤摘要】
IDO抑制剂及其制备方法和应用
本领域属于抗肿瘤药物领域，具体涉及一种IDO抑制剂及其制备方法和用途。
技术介绍
吲哚胺2,3-双加氧化酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)是肝脏以外唯一的催化色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中。IDO可通过降低微环境中色氨酸的浓度而达到抑制病原微生物增殖的作用；IDO与神经系统疾病也密切相关,它能降低5-羟色胺的水平而导致抑郁,也可造成脑中喹啉酸等具有神经毒性的代谢产物的累积；一些证据表明，IDO参与免疫耐受的诱导。哺乳动物妊娠、肿瘤耐药性、慢性感染和自身免疫性疾病的研究表明，表达IDO的细胞能抑制T细胞反应，促进耐受性，因此IDO在抑制T细胞免疫和抗肿瘤免疫、诱导母胎免疫耐受和移植物免疫耐受中均发挥重要的代谢性免疫调节作用。目前，IDO是一个重要的药物发现靶标，已经成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点。2010年以前很少有IC50在纳摩尔级的IDO抑制剂化合物，目前国内外尚无IDO抑制剂药物上市。已有两个化合物在国外进入临床试验分别是美国NewlinkGenetics公司的NLG919化合物、Indoximod(NLG-8189)与美国Incyte公司的INCB024360化合物，涉及IDO抑制剂的专利技术专利申请有WO2016071293、WO2010005958、WO2014066834、WO2016155545等。Indoximod(NLG-8189)，一个甲基化的色氨酸，由NewLinkGenetics公司研发，作为IDO(吲哚胺-(2,3)-双加氧酶)通路抑制剂，并且能够逆转IDO介导的免疫抑制，具有非常好的临床应用前景。目前，IDO抑制剂的研发仍存在较高的技术壁垒，现有的IDO抑制剂抑制效力尚不理想，IDO抑制剂作为具有新药靶、新机制的药物，可应用于治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病，具有非常好的市场价值，为了满足目前临床上对IDO调控代谢物的需要，一系列具有药物活性的IDO抑制剂有待研究，这对于医药领域具有重大的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种IDO抑制剂及其制备方法。本专利技术的另一个的是提供包含式I所述IDO抑制剂的药物组合物及其用途。本专利技术的目的可以通过以下措施达到：一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、消旋体及其非对映异构体，其中，R2任选自卤素、氢原子、取代或非取代的苯基或者对氟苯胺基、中的一种，其中苯基的取代基任意选自卤素、三氟甲基、氨基中的一种或几种；R任意选自氢原子、取代或非取代的C5～12芳基、取代或非取代的5至12个环原子杂芳基、C1～6烷基、氨基、对氟苯胺基、中的一种，所述的R5任选自氢原子、或者C2～8醚基，例如是进一步地，R基团中所述芳基或杂芳基的取代基分别独立地任意选自氨基、二甲氨基、二乙氨基、C1～20烷基、C1～10烷氧基、C2～6酰基、三氟甲基醚基、C5～12芳基、卤素、三氟甲基、醛基、苄氧基、苯氧基、苯基、氰基，羟基、C1～6羟烷基、乙烯基、C2～8硫醚基例如是C1～6烷氧基、C2～8羧酸酯基、C2～8醚基、C1～8酰胺基或者取代酰胺基的一种；进一步地，R中所述取代酰胺基任选自以下基团：或者其中Y1代表C1～6烷基、C1～6烷氧基、苯基、乙烯基、甲胺基、环丙胺基、苯胺基中的任意一种，W基团任意选自C1～6烷氧基、氨基、对氟苯胺基、中的一种，所述的Q基团为至少含有一个N原子的取代或非取代的4～8元杂环烷基，其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子,Q基团的取代基任意选自羟基中的一种或几种，所述的Q基团中，Y代表5～12环原子芳基、5～12环原子杂芳基、C1～6烷基、C3～6环烷基、苄基、C1～4烷基取代的5～6环原子杂芳基、苄氧基取代的苯基、羟基取代的5～8环原子芳基、C1～4烷氧基取代的5～8环原子芳基、丙烯酰胺基取代的5～8环原子芳基、氨基取代的5～8环原子芳基中的任意一种。在一种方案中，式I代表如下式II所示的化合物及其盐、异构体、消旋体、非对应异构体：R1任选自取代或非取代的C5～12芳基，取代或非取代的5至12个环原子的杂芳基，所述的取代基分别独立地任意选自氨基、二甲氨基、二乙氨基、C1～20烷基、C1～10烷氧基、C2～6酰基、三氟甲基醚基、C5～12芳基、卤素、三氟甲基、醛基、苄氧基、苯氧基、苯基、氰基，羟基、C1～6羟烷基、乙烯基、C2～8硫醚基例如是C1～6烷氧基、C2～8羧酸酯基、C2～8醚基、C1～8酰胺基或者取代酰胺基的一种；进一步地，R1中所述取代酰胺基任选自以下基团：或者中的一种，其中Y1代表C1～6烷基、C1～6烷氧基、苯基、乙烯基、甲胺基、环丙胺基、苯胺基中的任意一种；R2的定义与说明书上文相同。在一种方案中，式I代表如下式III所示的化合物及其盐、异构体、消旋体、非对应异构体：其中，R2的定义与说明书上文相同；R5任选自氢原子、或者C2～8醚基，例如是Q为至少含有一个N原子的取代或非取代的4～8元杂环烷基，其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子；所述的Q基团的取代基任意选自羟基中的一种或几种，所述的Q基团中，Y代表5～12环原子芳基、5～12环原子杂芳基、C1～6烷基、C3～6环烷基、苄基、C1～4烷基取代的5～6环原子杂芳基、苄氧基取代的苯基、羟基取代的5～8环原子芳基、C1～4烷氧基取代的5～6元芳基、乙烯酰胺基取代的5～8环原子芳基、氨基取代的5～8环原子芳基中的任意一种。在一种方案中，式I代表如下式IV所示的化合物及其盐、异构体、消旋体、非对应异构体：其中，R2和R5的定义与说明书上文相同；R6任意选自C1～6烷氧基、氨基、对氟苯胺基、中的一种。本专利技术还提供通式I化合物及其盐、异构体、消旋体、非对应异构体的制备方法，但不仅限于以下描述的方法。所有的原料都是根据符合通式规律的目标分子的基团特征，并通过这些路线中的方案、有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者直接购买的：方案一式I化合物的合成路线式I化合物的合成路线中W、R、R2基团的定义与说明书上通式I中定义相同，合成路线包含如下步骤：(1)以化合物a为起始原料，在合适的醇类溶剂中，与相应的含有W基团的W-H胺类化合物或者C1～6烷基醇钠类化合物在有机碱的催化作用下反应精制得到化合物b。(2)化合物b与含有R基团的硼酸类化合物在碱及钯类催化剂的作用下进行偶联反应得到化合物c。(3)当R2任选自取代或非取代的苯基、时，将化合物c与对应的含R2基团的硼酸类化合物在无机碱及钯类催化剂的作用下进行偶联反应，得到符合式I的目标分子；当R2为对氟苯胺基时，则将化合物c直接与R2-H氨类化合物反应，三氟乙酸催化得到对应的目标分子。R2为氢原子时，选用为起始原料进一步反应得到对应的目标分子。当WC1～6烷氧基可以以化合物a为起始原料，与相应的C1～6烷基醇钠类化合物在有机碱的催化作用下反应精制得到化合物b。进一步地，步骤(1)中所述的醇类溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇等，有机碱可以为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等，温度-10℃～30℃，优选20℃～25℃。进一步地，步骤(2)和步骤(3)中，反应溶剂任选自DME本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、消旋体及其非对映异构体，

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、消旋体及其非对映异构体，其中，R2任选自卤素、氢原子、取代或非取代的苯基或者对氟苯胺基、中的一种，其中苯基的取代基任意选自卤素、三氟甲基、氨基中的一种或几种；R任意选自氢原子、取代或非取代的C5～12芳基、取代或非取代的5至12个环原子杂芳基、C1～6烷基、氨基、对氟苯胺基、中的一种，所述的R5任选自氢原子、或者C2～8醚基；W基团任意选自C1～6烷氧基、氨基、对氟苯胺基、中的一种，所述的Q基团为至少含有一个N原子的取代或非取代的4～8元杂环烷基，其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子,Q基团的取代基任意选自羟基中的一种或几种，所述的Q基团中，Y代表5～12环原子芳基、5～12环原子杂芳基、C1～6烷基、C3～6环烷基、苄基、C1～4烷基取代的5～6环原子杂芳基、苄氧基取代的苯基、羟基取代的5～8环原子芳基、C1～4烷氧基取代的5～8环原子芳基、丙烯酰胺基取代的5～8环原子芳基、氨基取代的5～8环原子芳基中的任意一种。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、消旋体及其非对映异构体，其特征在于R基团中所述芳基或杂芳基的取代基分别独立地任意选自氨基、二甲氨基、二乙氨基、C1～20烷基、C1～10烷氧基、C2～6酰基、三氟甲基醚基、C5～12芳基、卤素、三氟甲基、醛基、苄氧基、苯氧基、苯基、氰基，羟基、C1～6羟烷基、乙烯基、C2～8硫醚基、C1～6烷氧基、C2～8羧酸酯基、C2～8醚基、C1～8酰胺基或者取代酰胺基的一种；所述取代酰胺基任选自以下基团：或者其中Y1代表C1～6烷基、C1～6烷氧基、苯基、乙烯基、甲胺基、环丙胺基、苯胺基中的任意一种。3.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、异构体，其特征在于式I代表如下式II所示的化合物及其盐、异构体、消旋体、非对应异构体：R1任选自取代或非取代的C5～12芳基，取代或非取代的5至12个环原子的杂芳基，所述的取代基分别独立地任意选自氨基、二甲氨基、二乙氨基、C1～20烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张孝清，宋志春，包金远，
申请(专利权)人：南京华威医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32