非布索坦肠溶制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种非布索坦肠溶制剂，包括药物内芯、隔离层和肠衣层，其以羟丙甲纤维素酞酸酯包制隔离衣，选用ｐＨ５～６．８范围内溶解的肠溶材料纤维醋法酯（ＣＡＰ）、聚醋酸乙烯酞酸酯（ＰＶＡＰ）包制肠溶衣而成。本发明专利技术肠溶制剂，口服给药后在人体胃部保持完整，不泄露药物，而进入幽门后，在ｐＨ＞５时，肠溶衣迅速溶解，崩解，释放非布索坦药物，肠道迅速吸收，从而达到提高生物利用度和疗效的目的。与普通非布索坦片剂、胶囊比较，具有在胃液中稳定，肠道中溶解吸收快，生物利用度高的优点，且常规工艺制备，易实现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及非布索坦的肠溶制剂，属于西药制剂

技术介绍
痛风患病率的高低受经济发展程度、环境、饮食习惯、种族、统计方法等多种因素 的影响，所以各国报道差异较大。现有资料显示，世界各国痛风的患病率都有逐年增高的趋 势，我国高尿酸血症和痛风的患病率亦呈直线上升趋势。近年来有统计表明，在所有年龄段 痛风总的患病率约为O. 84%。 痛风的发病与生活水平密切相关，以往我国人民生活水平较低，饮食中的动物性 食品较少，因而痛风的患病率较低。随着生活水平的提高，与痛风发病有关的食品，主要是 各种动物性食品在饮食结构中的比重逐渐增加，使得原来少见的痛风患病率与日倶增，尤 其在中老年人群、慢性心血管疾病和糖尿病患者中更容易发病。有资料显示我国20岁以上 的人群约2. 4% 5. 7%存在血尿酸过高的情况。我国台湾地区30岁以上的成年人高尿酸 血症的患病率为17.3%。但不同年龄组高尿酸血症的患病率有显著差异，如老年人高尿酸 血症患病率可高达24%以上。从药物治疗来看，现有药物临床治疗效果并不理想，患者的生 活质量受到很大的影响。 常用的治疗高尿酸血症的方法有抑制尿酸生成(别嘌呤醇)，碱化尿液，增加尿量 等。别嘌呤醇可抑制黄嘌呤氧化酶，使尿酸生成减少。40年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个 用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中 取得了不俗的成绩。但由于别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，在别嘌呤醇(及活性 代谢产物oxypurinol)与XOR的相互作用中，XOR可由于酶中的钼活性中心自发性还原而 恢复活性；另外由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶 活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也 带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。 非布索坦(Febuxostat，化学名称为2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4_甲基噻唑-5_甲酸)药物的合成工艺路线与方法。 2_[3_cyano_4_(2-methylpropoxy)phenyl]_4_methylthiazole-5-carboxy1ic acid)，分子式为&孔6NAS。 非布索坦为新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂，其对XOR具有高度的选择性，并对氧化 型和还原型的X0R均有显著的抑制作用，其抑制X0R的Ki和Ki'值分别为0. 6和3. lnM。 而非布索坦在高达100i!M的浓度下，对涉及体内嘌呤和吡啶代谢的以下酶活性没有影响鸟嘌呤脱氨基酶、次黄嘌呤_鸟嘌呤磷酸核糖转移酶、嘌呤核苷磷酸化酶、芳香磷酸核糖转 移酶以及乳清酸核苷酸脱羧酶等。并且非布索坦对XOR的抑制作用不受酶的氧化还原状态 影响。体外研究显示非布索坦与别嘌呤醇相比，不仅具有很高的选择性而且具有更强的活 性。 文献研究表明，非布索坦抑制牛乳中黄嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝脏中X0R的 IC50分别为114、 118和210nmol/L，而别嘌醇的相应IC50分别为170、380、 1100nmol/L。动 物研究显示，非布索坦能显著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明显强于 别嘌呤醇。小鼠口服非布索坦和嘌呤醇减少血浆尿酸水平的ED5。值分别为0. 7和2. 7mg/ kg;非布索坦以剂量依赖方式降低大鼠血浆尿酸水平，其作用较别嘌呤醇强IO倍；对于黑 猩猩，非布索坦和别嘌呤醇使尿酸降低50%的剂量分别为2mg/kg和5mg/kg。 非布索坦常见剂型为普通片剂、胶囊等口服制剂。但该药物存在胃肠剌激、损伤胃 粘膜易造成胃溃疡等严重不良反应。特别是该类抗痛风类药物需长期服用，更易损伤胃粘 膜。采用肠溶制剂，可在肠道释放药物，可有效地避免对胃的剌激，防止溃疡产生。同时，亦 可有效避免呕吐和恶心等不良反应。 非布索坦口服吸收完全，给药后0. 7 1. 3小时，血药浓度达到峰值，半衰期2 8小时，大部分药物以游离态存在于体内，给药剂量的30%以原药形式经肾脏排除。药物主 要经肝脏代谢，不同程度的肾功能状况对药物代谢动力学参数没有影响。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种可以避免胃肠破坏，在肠道迅速溶解、吸收、生物利用度 高的非布索坦肠溶制剂，包括片剂，胶囊(微丸胶囊)。 本专利技术非布索坦肠溶制剂的关键技术是有效地控制药物在胃中不崩解，而在十二 肠部位能可开始迅速崩解。从而对其生物利用度无影响。 本专利技术的技术要点是在普通口服制剂(片剂、胶囊)的基础上，选用了羟丙甲纤维 素酞酸酯包制隔离衣，避免非布索坦和外层肠溶材料相互反应，影响崩解，选用PH5 6. 8 范围内溶解的肠溶材料如纤维醋法酯(CAP)、聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)，包制肠溶衣而 成。本专利技术肠溶制剂，口服给药后在人体胃部保持完整，不泄露药物，而进入幽门后，在pH > 5时，肠溶衣迅速溶解，崩解，释放非布索坦药物，肠道迅速吸收，从而达到提高生物利用 度和疗效的目的。 本专利技术非布索坦肠溶制剂，包括药物内芯、隔离层、肠衣层，其特征在于肠溶制剂 包括片剂和胶囊(微丸胶囊)，片剂的内芯成分为非布索坦80 120mg、预胶化淀粉20 40mg和羟丙基纤维素10 20mg，隔离层的成分为羟丙甲纤维素酞酸酯2 10mg和吐 温-802 5mg，肠衣层的成分为纤维素醋法酯(CAP) 6 10mg和邻苯二甲酸二甲酯2 6mg ;微丸胶囊的内芯的成分为非布索坦80 120mg、乳糖250 400mg和硅化微晶纤维素 50 100mg，隔离层的成分为羟丙甲纤维素酞酸酯5 8mg和吐温-803 5mg，肠衣层的成 分为聚醋酸乙烯酞酸酯12 25mg，邻苯二甲酸二乙酯2 6和硬脂酸2 6mg。 本专利技术非布索坦肠溶制剂的制备方法，采用常规方法制备药物内芯和包制隔离 层、肠衣层。 本专利技术与普通非布索坦片剂、胶囊比较，具有在胃液中稳定，肠道中溶解吸收快，生物利用度高的优点，且常规工艺制备，易实现工业化生产'附图说明 图1所示的是高、中、低不同剂j 的影响。:的非布索坦对高尿酸血症sd大鼠血浆尿酸浓度具体实施例方式以下实施例进一步说明本专利技术的内容，但不应理解为对本专利技术的限制。在不背离本专利技术精神和实质的情况下，对本专利技术方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本专利技术 的范围。 若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。 实施例l肠溶非布索坦片 (1)片芯 处方 1000片用量 非布索坦 80g 预胶化淀粉 20g 羟丙基纤维素 10g 制备称取非布索坦、预胶化淀粉、羟丙基纤维素分别粉碎过80目筛，按处方量 称量、混合，用2%羟丙基甲基纤维素的乙醇水溶液(80% )适量，制软材过16目筛，制粒， 50 6(TC干燥，用18目筛整粒。测定颗粒含量，压片，即得。每片重120mg，含非布索坦 80mg。 (2)隔离层 处方羟丙甲纤维素酞酸酯吐温-80乙醇水2g 2g 80ml 20ml配液取处方量羟丙甲纤维素酞酸酯分散在定量的乙醇中，搅匀后，加入适量水， 溶解均匀至澄明溶液过100目尼龙筛备用。制备取500g非布索坦片，置于糖衣锅中启动后预热片芯温度3(TC，调整转速为 5 8转/分，用无气喷枪将本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非布索坦肠溶制剂，包括药物内芯、隔离层和肠衣层，其特征在于，所述的隔离层由羟丙甲纤维素酞酸酯和吐温－８０制成，所述肠衣层使用ｐＨ５～６．８范围内溶解的肠溶材料制成。

【技术特征摘要】
一种非布索坦肠溶制剂，包括药物内芯、隔离层和肠衣层，其特征在于，所述的隔离层由羟丙甲纤维素酞酸酯和吐温-80制成，所述肠衣层使用pH5～6.8范围内溶解的肠溶材料制成。2. 如权利要求1所述的非布索坦肠溶制剂，其特征在于该制剂为片剂或微丸胶囊。3. 如权利要求1或2所述的非布索坦肠溶制剂，其特征在于所述片剂的药物成分为 非布索坦、预胶化淀粉和羟丙基纤维素；隔离层的成分为羟丙甲纤维素酞酸酯和吐温80 ; 肠衣层的成分纤维醋法酯和邻苯二甲酸二甲酯；所述微丸胶囊的芯的成分为非布索坦、乳糖和硅化微晶纤维素；隔离层的成分为羟 丙甲纤维素酞酸酯和吐温80 ;肠衣层的成分为聚醋酸乙烯酞酸酯，邻苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：王锡娟，
申请(专利权)人：北京方策方程医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]