本发明专利技术属于药物技术领域，具体涉及非布索坦，即2．(3．氰基-4．异丁基苯基)．4．甲基．5．噻唑甲酸的晶型及其制备方法，其特征在于该晶型分子结构中非布索坦具有顺反式结构，并且以质量比50％：50％的比例存在。该晶型具有很好的稳定性，制备工艺简单。本发明专利技术还涉及该晶型的口服固体制剂的药用组合物，该药用组合物可用于治疗尿酸过高等有关疾病，并且具有更快的起效特征。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种非布索坦(Febuxostat)的新晶型(下文定义为S晶型)及其制备方法。
技术介绍
痛风症是一种因嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成异常的常见病。体内尿酸的生成与嘌呤的代谢密不可分，有效抑制黄嘌呤氧化还原酶的活性可减少黄嘌呤向次黄嘌呤、进而向尿酸的转化，从而降低体内尿酸的水平，达到治疗痛风的目的。非布索坦非布索坦(Febuxostat)是一种黄嘌呤氧化还原酶(XOR)抑制剂，临床上主要用于治疗高尿酸血症和痛风症患者，其化学名称为：2．(3-氰基-4-异丁基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，结构式为：欧洲专利EP513379报道了非布索坦的合成方法，文中提及用乙醇重结晶制备最终产品，没有提及晶型，而非布索坦是具有多种晶型的。EPl020454和中国专利CNl275126A公开了非布索坦五种晶型A、B、C、D、G和一种非晶形态E，该专利采用甲醇／水或者异丙醇／水的混合体系进行结晶；中国专利CNl970547A和WO2008／067773公开了非布索坦的3种新晶型，即H、I和J晶型，该专利采用乙腈或者丙腈体系进行结晶能够得到3种晶型；中国专利CNl01139325A公开了非布索坦的I和II两种晶型，该专利采用乙醇、乙酸乙酯或者丙酮为溶剂体系进行结晶；中国专利CNl01386605A公开了非布索坦的一种晶型K，该专利采用1，4-二氧六环或者l,4-二氧六环与正己烷、石油醚和环己烷中的一种溶剂的混合体系进行结晶；中国专利CNl01684107A公开了非布索坦的3种新晶型X、Y和Z，该专利采用丁酮、丙酮或者异丙醇的溶剂体系进行结晶；而中国专利CNl00546985C和CNl01412700A分别公开了一种新的晶型，两个专利均采用的是乙酸乙酯为溶剂进行结晶。中国专利CNl01671315A公开了非布索坦的另一种K晶型，该专利采用四氢呋喃为溶剂进行结晶；中国专利CNl01648926A公开了非布索坦的一种新晶型Q，该专利采用丙酮为溶剂进行结晶；中国专利CNl01671314A公开了非布索坦的一种新晶型α,该专利采用7,--醇单甲醚为溶剂进行结晶；中国专利CNl01824007A公开了非布索坦的一种新晶型M，该专利采用丙酮／甲醇混合溶剂进行结晶；中国专利CNl020700558B公开了非布索坦的一种新晶型L，该专利采用甲酸、乙酸、丙酸等有机酸为溶剂进行结晶；国际专利W0201 1／161245 A2公开了另外两种非布索坦新晶型I和II，该专利采用硝基甲烷为溶剂进行结晶。此外，中国专利CN 101928260，CNl642546，CN 101891703，CNl01817801，WO 2012／048861 A1，WO 2011／134101 A1，WO2011／107911 A1，WO 201I／080651 A2，WO 2010／144685 A1等也分别报道了非布索坦的其他晶型。WO 2007／148787 A1和WO 2012／007486 A1分别公开了采用甲醇／水体系和乙酸异丙酯单一溶剂制备A晶型非布索坦的工艺。本专利技术人在非布索坦晶型的研究过程中，发现采用乙酸乙酯或者丙酮单一溶剂、或采用含有乙酸乙酯或丙酮的混合溶剂进行结晶得到的样品晶型纯度不高，而且稳定性不够高。从非布索坦的分子结构中可以看出，由于噻唑环和苯环具有电荷共轭的效应，使得噻唑环和苯环之间的C-C键不能自由旋转，因此非布索坦具有顺式、反式两种异构体的特性。反式顺式文献l[Jiang Qi-Ying，Qian Jing-Jing，Gu Jim-Ming，Tang Gu-Ping，Hu Xiu-Rong，ActaCryst．，2011，E67，01232】报道了将非布索坦在甲醇重结晶中得到了非布索坦甲醇化物，其中非布索坦具有顺式结构；文献2[Zhu Xiong，Wang Yue，Lu Tao，Acta Cryst．，2009，E65，02603]报道了非布索坦吡啶化物，其中非布索坦具有顺式结构；文献3[PCT专利WO 2012／020272 A2和WO 2012／056442 A1]分别报道了非布索坦乙醇化物和非布索坦二甲亚砜化物的单晶结构，其中非布索坦均为顺式结构；文献4[Ken Okamoto，Bryan T．Eger,Tomoko Nishino，ShiroKondo，Emil F Pai and Takeshi Nishino，J．Bi01．Chem．，2003，278(3)，1 848—1 855．】报道了非布索坦与XO形成复合物的结构，该晶体结构明确了非布索坦是以反式构型与XOR酶形成稳定的复合物，具有抑制尿酸生成的功能。因此，本领域还需要提供一种晶型稳定性好，反式构型含量稳定，起效快，适合制成各种稳定的药物制剂和长期储存的晶型。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的S晶型非布索坦。本专利技术的另一目的是提供S晶型非布索坦的制备方法。根据本专利技术的所获得的S晶型非布索坦具有比现有的市场上非布索坦晶型起效更快的特征。本专利技术的再一目的是提供以所述S晶型非布索坦为活性成分的药物组合物及其用途。在本专利技术的第一方面，所述的S晶型非布索坦的特征为：该晶体为无色透明片状晶体，由顺式和反式非布索坦以质量比50％：50％的组成构成。S晶型非布索坦的晶体进行的单晶衍射表征，结果如下：晶系：三斜晶系空间群：P．1晶胞参数：0【=90．52(3)°，p=95．82(3)°，γ=98．55(3)°，晶胞体积：本专利技术的S晶型非布索坦单晶的分子结构见附图1，晶胞中分子堆积图见附图2。本专利技术的S晶型非布索坦单晶，以Cu-Ka辐射，其x．射线粉末衍射发生在反射角20约为：5．814-0．2，8．014-0．2，11．574-0．2，12．764-0．2，16．964-0．2，17．374-0．2，18．034-0．2，18．464-0．2，20．554-0．2，23．224-0．2，23．794-0．2，24．654-0．2，25．864-0．2，26．13+0．2。。其粉末衍射谱图见附图3和附图4(\4-0．2”为允许的测量误差范围)。本专利技术的S晶型非布索坦，其在差示扫描量热法(DSC，different scanning calorimetry)谱图中，只有一个特征峰约为209．5+10C，DSC谱图见附图5。在本专利技术的第二方面，提供S晶型非布索坦的制备方法，是将非布索坦与乙酸乙酯，或者甲苯或者石油醚或者含有两种溶剂的混合溶液等非质子型有机溶剂在加热状态下溶解，通过加入S晶型非布索坦本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种S晶型的非布索坦，其特征在于： 晶系：三斜晶系；空间群：P．1 单胞参数：α＝90．52(3)°，p=95．82(3)°，T=98．55(3)°， 单胞体积：
【技术特征摘要】
1.一种S晶型的非布索坦，其特征在于：
晶系：三斜晶系；空间群：P．1
单胞参数：α＝90．52(3)°，p=95．82(3)°，T=98．55(3)°，
单胞体积：2.根据权利要求1所述的S晶型非布索坦，其特征在于：该晶型分子结构中包含有顺式和反式的非布索坦，顺式和反式的非布索坦的质量分别为50％与50％。
3.根据权利要求1或2所述S晶型非布索坦，其特征在于，x．射线粉末衍射发生在反射角20约为：5．81-4-0．2，8．01士0．2，11．57+0．2，12．76士0．2，16．96士0．2，17．37士0．2，18．03+0．2，18．464-0．2，20．554-0．2，23．22士0．2，23．794-0．2，24．654-0．2，25．864-0．2，26．134-0．2。
4.如权利要求1．3任一项权利要求所述的S晶型非布索坦，其特征在于，所述S晶型非布索坦以差示扫描量...
【专利技术属性】
技术研发人员：张雷，黄志平，李晶，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东;44
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