治疗重度心力衰竭的方法，其包括给予患者有效量的苯并氮杂＊化合物（１）或其盐：其中Ｒ↓［１］是Ｈ或卤素，Ｒ↓［２］是ＯＨ或－ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］（Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］是Ｈ或低级烷基），Ｒ↓［３］是Ｈ、卤素、低级烷基或低级烷氧基，Ｒ↓［４］是卤素、低级烷基或低级烷氧基，和包含苯并氮杂＊化合物（１）或其盐的药物组合物及化合物（１）或其盐在制备治疗重度心力衰竭的药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用含有作为活性成分的苯并氮杂化合物的药物治疗重度心力衰竭的方法和其有效的药物。更具体地，本专利技术涉及治疗重度心力衰竭的方法，其包括给予需要的患者治疗有效量的苯并氮杂化合物(1)或其可药用盐 其中R1是氢原子或卤原子，R2是羟基或式-NR5R6基团，其中R5和R6相同或不同，各是氢原子或低级烷基，R3是氢原子、卤原子、低级烷基或低级烷氧基，R4是卤原子、低级烷基或低级烷氧基。本专利技术进一步提供了用于治疗重度心力衰竭的含有上述的苯并氮杂化合物作为活性成分的药物和上述化合物(1)在制备用于治疗重度心力衰竭的药物中的应用。
技术介绍
众所周知式(1)的苯并氮杂化合物具有加压素拮抗活性，用作血管扩张剂、降血压剂、利尿剂、血小聚集抑制剂等(参见WO 91/05549，美国专利5,258,510，美国专利5,753,677，JP-A-6-80641)，并且进一步地这些化合物也用作催产素拮抗剂(Wo 94/01113)，白内障治疗剂(WO 94/18975，美国专利5,827,862)，脑水肿治疗剂(JP-A-8-157368)，美尼尔病治疗剂(JP-A-10-120592)或抗溃疡剂(JP-A-7-188021)。尽管从冠状动脉疾病(CAD)(美国心脏协会，heart and strokefacts1996年统计增刊，第15页)的年龄特异性死亡率降低50％可反映出过去二十年在美国心血管疾病的预防和治疗方面有重大进展，但心力衰竭的流行稳步增长(Massie BM，Shah NB，心力衰竭流行病，Curr.Opin.Cardiol.1996，11221-226)。这很可能是美国人口老龄化和多数CAD患者长寿的结果。当前大约5百万个体患有慢性充血性心力衰竭，据估计每年会诊断出400,000新的心力衰竭病例(Massie BM，Shah NB，心力衰竭流行病，Curr.Opin.Cardiol.1996，11221-226)。每年大约20％的患者由于疾病状态的恶化需要住院治疗(″Cardium″，published by Decision Resources(1998))。已经表明大约50％的心力衰竭的患者死于诊断出5年内(Konstam M，Dracut K，Baker D，etal.，心力衰竭左心室功能障碍患者的评价和护理，AHCRP出版No.94-0612，Rockville(MD)美国卫生和人类服务部；1994年6月)。在美国，治疗心力衰竭的花费估计每年超过120亿美元，甚至高达300亿美元，这还不包括工资和生产力损失的花费(Levitz KR，Lazenby HC，Cown CA，etal.，国民卫生支出，1990，Health CareFin Rev 1991，1329-54；O′Connell JB，Bristow MR，在美国心力衰竭对经济的影响该是采用不同方式的时候了，J Heart LungTransplant，1994，13107-12)。仅住院治疗的花费就超过70亿美元(O′Connell JB，Bristow MR，在美国心力衰竭对经济的影响该是采用不同方式的时候了，J Heart Lung Transplant，1994，13107-12)。心力衰竭被定义为以左心室功能和神经激素调节的异常为特征的复杂的临床综合症，它又会导致乏力、体液滞留和寿命缩短。以临床症状和疾病的发展过程为根据，将心力衰竭分为“急性心力衰竭”和“慢性心力衰竭”或“在急性恶化期的慢性心力衰竭”。心力衰竭的治疗措施依照状态，即就是它是处于慢性期还是急性期，而完全不同。对于治疗慢性心力衰竭，治疗是缓解残存的心力衰竭症状，并保持稳定的状态使之转为急性恶化期。另一方面，当患者转为急性恶化期后，症状可能会迅速恶化，危及生命，因此，从这个观点，需要采取通过暂时控制呼吸和血压并给予强心剂的拯救生命的措施以便于调节和稳定临床症状，从血液动力学观点看，这是通过增加心输出量，降低心血管循环体积并增加肾血流量而实现的。因为大多数心力衰竭不能由病因疗法治疗，症状随着时间流逝逐渐恶化。即使心脏功能通过临时性对症疗法暂时恢复，随后功能恶化并且不可能永久痊愈。恶化速度依多种状况如基础病因的类型、疾病的严重性、治疗效力和居住环境而改变。此外，即使当患者处于良好的恢复过程中，他们有时候会莫名其妙的突然死亡。心力衰竭的患者预后的生活很差。根据美国Framingham研究的统计，包括患有心脏病的所有患者的数据，自发病来大约四年中显示出50％的存活率(Kannel，WB，et al.，1982，.Mckee，PA，et al.，1982)。此外，在纽约心脏协会分类中，患有重度I型疾病的患者显示预后良好，但是患有重度IV型的患者在不到1年的时间里显示出50％的存活率，患有重度II或III型的患者在不到4年的时间里显示出50％的存活率。因此，那些诊断患有重度心力衰竭的患者有很差的预后。(参见世界医疗综合手册，第30卷，1990，Nakayma Shoten)专利技术详述本专利技术者集中研究寻求治疗急性心力衰竭的方法和新的有效的药物。最终，他们发现式(1)的苯并氮杂化合物对治疗心力衰竭是有效的，从而完成了本专利技术。因此，本专利技术包括下述多个实施方案[1]在第一个实施方案中，本专利技术提供治疗重度心力衰竭的新方法，其包括给予需要的患者治疗有效量的式(1)苯并氮杂化合物或其药用盐 其中R1是氢原子或卤原子，R2是羟基或式-NR5R6基团，其中R5和R6相同或不同，各是氢原子或低级烷基，R3是氢原子、卤原子、低级烷基或低级烷氧基，R4是卤原子、低级烷基或低级烷氧基。在另一个实施方案中，本专利技术提供根据上述[1]治疗重度心力衰竭的方法，其中活性化合物(1)的每日剂量小于0.6mg/kg。在另一个实施方案中，本专利技术提供根据上述[1]治疗重度心力衰竭的方法，其中活性化合物(1)的每日剂量为从0.1mg/kg至小于0.6mg/kg。在另一个实施方案中，本专利技术提供根据上述[1]治疗重度心力衰竭的方法，其中活性化合物(1)的剂量为每天15至45mg/人。在另一个实施方案中，本专利技术提供根据上述[1]治疗重度心力衰竭的方法，其中活性化合物(1)是5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂。在另一个实施方案中，本专利技术提供根据上述[1]治疗重度心力衰竭的方法，其中活性化合物(1)是5-羟基-7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂。在另一个实施方案中，本专利技术提供根据上述[1]治疗重度心力衰竭的方法，其中重度心力衰竭是急性心力衰竭或急性恶化期的慢性心力衰竭。在另一个实施方案中，本专利技术提供根据上述[1]治疗重度心力衰竭的方法，其中重度心力衰竭是纽约心脏协会分类III和IV类重度心力衰竭。在另一实施方案中，本专利技术提供治疗重度心力衰竭的新药物，其包括作为活性成分的式(1)苯并氮杂化合物或其药用盐。在另一实施方案中，本专利技术提供根据上述[9]的药物，其中活性化合物(1)5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂。在另一实本文档来自技高网...
【技术保护点】
治疗重度心力衰竭的方法，其包括给予需要的患者治疗有效量的式（１）的苯并氮杂＊化合物或其药用盐：＊＊＊（１）其中Ｒ↓［１］是氢原子或卤原子，Ｒ↓［２］是羟基或式－ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］基团，其中Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］相同或 不同，各是氢原子或低级烷基，Ｒ↓［３］是氢原子、卤原子、低级烷基或低级烷氧基，Ｒ↓［４］是卤原子、低级烷基或低级烷氧基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-2-24 60/448,8781.治疗重度心力衰竭的方法，其包括给予需要的患者治疗有效量的式(1)的苯并氮杂化合物或其药用盐 其中R1是氢原子或卤原子，R2是羟基或式-NR5R6基团，其中R5和R6相同或不同，各是氢原子或低级烷基，R3是氢原子、卤原子、低级烷基或低级烷氧基，R4是卤原子、低级烷基或低级烷氧基。2.根据权利要求1治疗重度心力衰竭的方法，其中活性化合物的每日剂量小于0.6mg/kg。3.根据权利要求1治疗重度心力衰竭的方法，其中活性化合物的每日剂量为从0.1mg/kg至小于0.6mg/kg。4.根据权利要求1治疗重度心力衰竭的方法，其中活性化合物的剂量为每天15至45mg/人。5.根据权利要求1治疗重度心力衰竭的方法，其中活性化合物是5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂或其药用盐。6.根据权利要求1治疗重度心力衰竭的方法，其中活性化合物是5-羟基-7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂或其药用盐。7.根据权利要求1至6中任一项治疗重度心力衰竭的方法，其中重度心力衰竭是急性心力衰竭或急性恶化期的慢性心力衰竭。8.根据权利要求1至6中任一项治疗重度心力衰竭的方法，其中重度心力衰竭是纽约心脏协会分类III和IV类重度心力衰竭。9.治疗重度心力衰竭的药物，其包括作为活性成分的式(1)苯并氮杂化合物或其药用盐 其中R1是氢原子或卤原子，R2是羟基或式-NR5R6基团，其中R5和R6相同或不同，各是氢原子或低级烷基，R3是氢原子、卤原子、低级烷基或低级烷氧基，R4是卤原子、低级烷基或低级烷氧基。10.根据权利要求9的药物，其中活性化合物(1)是5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基-苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂或其药用盐。11.根据权利要求9的药物，其中活性化合物(1)是5...
【专利技术属性】
技术研发人员：尾崎敦，真木洋介，佐藤修，山村由孝，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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