本发明专利技术公开了一种含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，及其制备方法。本发明专利技术含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明专利技术化合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，在制备治疗和/或预防前列腺癌、肺癌的药物中应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及索拉非尼衍生物，具体地指一种含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物 及其制备方法和应用。
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变 化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，据世界卫生组织（WHO)统计，目前全世界每年约诊 断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，因此恶性肿瘤已成为仅次于 心血管疾病的人类第二类大杀手。索拉非尼（Sorafenib，BAY43-9006，商品名 Nexevar)是拜尔和 Onyx PHarmaceuticals公司开发的一种新型的的双芳基脲类小分子口服多祀点受体酪氨酸激 酶抑制剂，分别于2005年12月和2007年10月被美国FDA快速审批用于治疗晚期肾细胞 癌和晚期肝癌。它具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制Ras/Raf/MEK信号转导通路直 接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子（PDGF)受体而阻断肿瘤 新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。在体外研究中发现索拉非尼还可以作用于 c-Kit、Flt-3和RET等多种酪氨酸激酶。该药是近10多年来世界上被批准用于治疗晚期 肾癌的第一个新药，也是医疗界第一次找到能够延长晚期肝癌患者生命的药物。 近几年，索拉非尼衍生物及相关报到急剧增加。其中，BMS-794833,作为Met/ VEGFR2双重抑制剂，其IC 5。分别为1. 7nM/15nM，目前处于临床I期。其与索拉非尼的主 要区别在于双芳基脲部分，BMS-794833是将双芳基脲用苯基氧代四氢吡啶酰胺替换， 用氨基吡啶替换吡啶N-甲基甲酰胺。Cabozantinib(XL 184，BMS_907351) (Mol.Cancer Ther. 2011，10, 2298.)是一种有效的VEGFR2抑制剂，，在无细胞试验中IC5。为0. 035nM， 也能有效抑制 c-Met、Ret、Kit、Flt-1/3/4、Tie2 和 AXL，IC5。分别为 1. 3nM，4nM，4. 6nM， 12nM/ll. 3nM/6nM，14. 3nM和7nM。其是将索拉非尼的吡啶环用喹啉替代，用N'，N-二苯基 环丙烷-1，1-二甲酰胺替换索拉非尼的双芳基脲结构得到。Foretinib(GSK 1363089)是一 种ATP竞争性的HGFR和VEGFR抑制剂，对Met和KDR作用最强，在无细胞试验中IC5。分别 为 0. 4nM 和 0. 9nM。对 Ron，Flt-1/3/4, Kit，PDGFRa / 0 和 Tie-2 作用效果稍弱，对 FGFR1 和EGFR几乎没有抑制活性。目前处于临床II期。其与Cabozantinib的主要区别在于喹啉 环侧链以及苯氧基上是否有卤素。Sorafenib，BMS-794833,Cabozantinib，Foretinib结构 见式一。 本专利技术中，我们以索拉非尼为先导化合物，将双芳基脲用苯基吡啶酰胺或嘧啶酰 胺替换，设计合成一系列含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物，其具有良好的抗肿瘤作用， 大部分化合物具有与索拉菲尼相当的抗肿瘤活性，部分化合物的生物活性优于索拉菲尼， 具有潜在的开发价值，有望开发出候选抗肿瘤化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的就是要克服现有技术所存在的不足，提供一种含联芳基酰胺结构的 索拉非尼衍生物及其制备方法和应用。 为实现上述目的，本专利技术提供一种如通式所示的含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍 生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，通式如下： 其中： R为1~4个相同或不同的选自氢或卤素的取代基； A环为6元杂环，其中X、Y、Z、W、M独立地为C、N、0或S，A环上任意位置被芳环或 杂环Ar取代； Ar为苯基、萘基、5~10元杂芳基、5~10元饱和或部分饱和的杂环基，所述苯基、 萘基、杂芳基和杂环基含有1~3个选自0、N和S的杂原子，且Ar任选1~4个相同或不 同的R 1取代； R1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、 Q~C4)烷基、C3~C6环烷基、Ci~C 4烯基、Ci~C4炔基、Cl~(：4烷氧基、(^~(：4烷硫基、 稀丙基、（2-甲基）稀丙基、Ci~C 4烷氧基甲基、C C 4烷基醜基或C C 3亚烷基二氧基 的取代基。 本专利技术优选涉及如上述通式的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水 合物、溶剂化物或前药，其中： R选自氢、氟、氯、溴或碘； 父、丫、2、￥、]?独立地为（：或1 Ar为苯基、5~10元杂芳基，所述苯基和杂芳基含有1~3个选自0、N和S的杂 原子，且Ar任选1~4个相同或不同的&取代； R1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、 C!~C 4烷基、C 3~C 6环烷基、C C 4烯基、C C 4炔基、C C 4烷氧基、C C 4烧硫基、 稀丙基、（2-甲基）稀丙基、Ci~C 4烷氧基甲基、C C 4烷基醜基或C C 3亚烷基二氧基 的取代基。 本专利技术优选涉及如上述通式的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水 合物、溶剂化物或前药，其中： R选自氢或氟； 父、丫、2、1、]?独立地为(：或1 Ar为苯基、5~10元杂芳基，所述苯基和杂芳基含有1~3个选自0、N和S的杂 原子，且Ar任选1~4个相同或不同的&取代； R1选自自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯 基、甲基、乙基、叔丁基、丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、 乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基或环丙酰基。 本专利技术如上述通式的化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶 剂化物或前药选自下列化合物中的一种，但这些化合物并不意味着对本专利技术的任何限制： N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_对氯苯基吡啶酰胺、 N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_对甲苯基吡啶酰胺、 N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_苯基吡啶酰胺、 N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_对氟苯基吡啶酰胺、 N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-对甲氧基苯基吡啶酰 胺、 N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-(3-氟苯基）吡啶酰胺、 N- (4- (2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4- (4-叔丁基苯基）吡啶 酰胺、 N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-(2, 4-二甲基苯基）吡 啶酰胺、 N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_对三氟甲基苯基吡啶酰 胺、 N- (4- (2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4- (2, 4-二氟苯基）吡啶 酰胺、 N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_对甲基苯基嘧啶-2-甲 酰胺、 N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_苯基嘧啶-2-甲酰本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物，其特征在于，其通式为：其中：R为1～4个相同或不同的选自氢或卤素的取代基；A环为6元杂环，其中X、Y、Z、W、M独立地为C、N、O或S，A环上任意位置被芳环或杂环Ar取代；Ar为苯基、萘基、5～10元杂芳基、5～10元饱和或部分饱和的杂环基，所述苯基、萘基、杂芳基和杂环基含有1～3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1～4个相同或不同的R1取代；R1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、C1～C4)烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、烯丙基、(2‑甲基)烯丙基、C1～C4烷氧基甲基、C1～C4烷基酰基或C1～C3亚烷基二氧基的取代基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：郑鹏武，朱五福，武春江，徐珊，唐启东，王文惠，王敏，陈乐，张宇星，
申请(专利权)人：江西科技师范大学，
类型：发明
国别省市：江西;36
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