手性N‑芳基氨基酸酰胺的合成工艺制造技术

手性N‑芳基氨基酸酰胺是一些药物的核心结构片段，也是一些药物的中间体。除非经硝基等官能团活化的卤代芳烃等特殊的原料和对产物的手性构型不要求，这类手性化合物只能通过间接、多步的方法来合成。本发明专利技术专利公开一种手性N‑芳基氨基酸酰胺的合成工艺，即，铜催化手性氨基酸酰胺和二芳基碘鎓盐的C‑N偶联合成手性N‑芳基氨基酸酰胺。该合成工艺无需配体、成本低廉、反应条件特别温和（多数原料的反应在室温下进行），有希望实现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
手性N-芳基氨基酸酰胺的合成工艺
该专利涉及有机合成、药物合成、有机化工领域，具体的讲，就是在铜盐存在下从手性氨基酸酰胺和二芳基碘鎓盐一步合成手性N-芳基氨基酸酰胺的合成工艺。
技术介绍
N-芳基氨基酸酰胺是Loviride等多种药物的核心结构[WO2012/61418A2,2012；Eur.J.Med.Chem.,2003,38,1001-1004],[US4246429A1,1981],usefulasleadcompoundsforanti-cancerdrugsorpharmaceuticalagents[J.Med.Chem.,2011,54,2902–2914；WO2012/129452A2,2012],anti-HIVdrugs[ProcNatlAcadSciUSA,1993,90,1711–1715；US5556886A1,1996；Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2001,11,2225-2228]。也有几种N-邻卤芳基氨基酸酰胺结构的药物或者临床中的药物[Bioorg.Med.Chem.Lett.,2001,11,2225-2228]。而且，像Loviride这类N-芳基氨基酸酰胺药物的手性对生物活性有显著的影响[ProcNatlAcadSciUSA,1993,90,1711–1715]。因此，合成N-芳基氨基酸酰胺具有重要意义。消旋的N-芳基氨基酸酰胺可以通过四组分Ugi反应一步合成[J.Med.Chem.,2011,54(8),2902–2914]；或者通过a-酮酸和苯胺缩合、还原来合成[Tetrahedron,2006,62,6774–6781]；或者通过水解N-芳基氨基腈来合成[US4246429A1,1981；J.IndianChem.Soc.,1976,53,307]。但是，要合成手性的、非消旋的N-芳基氨基酸酰胺，Ugi等合成工艺就不适用。手性对N-芳基氨基酸酰胺类药物的生物活性影响很大，R和S两种构型中的某一种，经常具有比相应消旋体高得多的生物活性[ProcNatlAcadSciUSA,1993,90,1711–1715]。要合成手性N-芳基氨基酸酰胺，也可以从手性氨基酸出发来合成，(1)手性氨基酸和邻二卤代芳烃的C-N偶联合成N-邻卤芳基氨基酸[Synlett,2007,(12),1836–1842]，(2)再把N-芳基氨基酸的羧基在乙氧羰基氯活化下与氨水反应生成N-芳基氨基酸酰胺[US5556886A1,1996]。对于特殊结构的卤代芳烃，例如，硝基、氰基等氟代芳烃，可以直接通过芳香亲核取代(SNAr)与手性氨基酸酰胺的脂肪氨基反应而生成手性N-芳基氨基酸酰胺[US5556886A1,1996；Chem.Lett.,1997,(2),109-110；WO2012/61418A2,2012；ChineseJ.Chem.,2011,29,983-990]。但是，至今未见二芳基碘鎓盐和手性氨基酸酰胺一步合成N-芳基氨基酸酰胺的文献报道。我们前面的研究发现，不管是用钯还是用铜作催化剂，不能直接从氨基酸酰胺卤素取代的芳烃一步合成手性N-芳基氨基酸酰胺。我们发现，用CuI催化氨基酸酰胺和卤代芳烃得到氨基酸芳酰胺[申请号CN201210285571.5，申请日20120813]。后来，我们从氨基酸酰胺和邻二卤代芳烃一步合成了N-邻卤芳基氨基酸酰胺(TetrahedronLett.2013,54,6045-6048)。我们进一步研究发现，用二芳基碘鎓盐取代卤代芳烃作为亲电试剂与手性氨基酸酰胺反应，可以一步合成手性N-芳基氨基酸酰胺。这构成本专利的主要内容。
技术实现思路
本专利技术提供一种手性N-芳基氨基酸酰胺的合成工艺。本专利技术公开的手性N-芳基氨基酸酰胺的合成方法由一步完成，即在铜盐催化下，手性氨基酸酰胺和二芳基碘鎓盐在适当温度下发生C-N偶联反应，一步合成手性N-芳基氨基酸酰胺。通用实验操作程序：将二芳基碘鎓盐、氨基酸酰胺、铜盐、碱(可选)称量加入磨口试管，加入溶剂，盖上翻口橡胶塞密封，用氩气置换，在氩气保护和适当温度下反应一段时间。经过后处理得到手性N-芳基氨基酸酰胺。结合下面的实施例更详细地阐述本专利技术，并不认为它们是对本专利技术范围的限制。具体实施方式实施例一在含有磁力搅拌子的干燥试管中，依次加入将1.0mmol二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐、0.5mmolL-苯丙氨酰胺、0.10mmol无水乙酸铜，1.0mmol无水磷酸钾和5mL二氧六环。该试管盖上翻口橡胶塞，用氩气置换三次，在氩气保护下，在室温下搅拌24小时。然后，加水淬灭反应，加入饱和食盐水，用20mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液得到粗产物。粗产物通过硅胶柱层析进行纯化，用石油醚和乙酸乙酯混合溶液梯度洗脱，得到L构型N-苯基苯丙氨酰胺，产率95％。实施例二用甲苯代替实施例一中的溶剂二氧六环，得到L构型N-苯基苯丙氨酰胺，产率30％。实施例三用N,N-二甲基甲酰胺代替实施例一中的溶剂二氧六环，得到L构型N-苯基苯丙氨酰胺，产率40％。实施例四用150摄氏度和4小时代替实施例一中的室温和24小时，得到L构型N-苯基苯丙氨酰胺，产率80％。实施例五反应温度用0摄氏度代替实施例一中的室温，得到L构型N-苯基苯丙氨酰胺，产率10％。实施例六碱用碳酸钾代替实施例一中的无水磷酸钾，得到L构型N-苯基苯丙氨酰胺，产率88％。实施例七碱用碳酸铯代替实施例一中的无水磷酸钾，得到L构型N-苯基苯丙氨酰胺，产率70％。实施例八碱用叔丁醇钾代替实施例一中的无水磷酸钾，得到L构型N-苯基苯丙氨酰胺，产率40％。实施例九碱用氢氧化钠代替实施例一中的无水磷酸钾，得到L构型N-苯基苯丙氨酰胺，产率30％。实施例十不添加实施例一中的无水磷酸钾，即没有加任何碱，得到L构型N-苯基苯丙氨酰胺，产率50％。实施例十一铜盐用三氟乙酸铜代替实施例一中的无水乙酸铜，得到L构型N-苯基苯丙氨酰胺，产率70％。实施例十二铜盐用氯化铜代替实施例一中的无水乙酸铜，得到L构型N-苯基苯丙氨酰胺，产率60％。实施例十三铜盐用碘化亚铜代替实施例一中的无水乙酸铜，得到L构型N-苯基苯丙氨酰胺，产率35％。实施例十四铜盐用一水乙酸铜代替实施例一中的无水乙酸铜，得到L构型N-苯基苯丙氨酰胺，产率55％。实施例十五铜盐用碘化亚铜代替实施例一中的无水乙酸铜，得到L构型N-苯基苯丙氨酰胺，产率35％。实施例十六用D-苯丙氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到D构型N-苯基苯丙氨酰胺，产率92％。实施例十七用DL-苯丙氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到DL构型N-苯基苯丙氨酰胺，产率92％。实施例十八用L-苯甘氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到L构型N-苯基苯甘氨酰胺，产率94％。实施例十九用L-色氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到L构型N-苯基色氨酰胺，产率80％。实施例二十用L-酪氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到L构型N-苯基酪氨酰胺，产率93％。实施例二十一用L-缬氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到L构型N-苯基缬氨酰胺，产率65％。实施例二十二用L-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性N‑芳基氨基酸酰胺的合成工艺，其特征在于：在铜盐存在下，手性氨基酸酰胺和二芳基碘鎓盐在适当温度下反应合成手性N‑芳基氨基酸酰胺。

【技术特征摘要】
1.一种手性N-芳基氨基酸酰胺的合成工艺，其特征在于：在铜盐存在下，手性氨基酸酰胺和二芳基碘鎓盐在适当温度下反应合成手性N-芳基氨基酸酰胺；所述的手性氨基酸酰胺选自手性的苯丙氨酰胺、苯甘氨酰胺、色氨酰胺、酪氨酰胺、缬氨酰胺、2-氨基丁酰胺、脯氨酰胺、亮氨酰胺、丝氨酰胺、丙氨酰胺、苏氨酰胺、甘氨酰胺盐酸盐；它们的手性构型包括L构型、D构型和DL构型；原料的手性构型在产物中得到很好的保留；所述的二芳...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾庆乐，马昌，
申请(专利权)人：成都理工大学，
类型：发明
国别省市：四川;51