本发明专利技术公开了一锅法合成瑞戈非尼的方法，4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯和3-氟-4-氨基苯酚加入溶剂后控制温度缩合反应生成瑞戈非尼中间体1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-羟基苯基)脲，然后在同一反应器中加入碱搅拌，再加入4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺盐酸盐或4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺发生取代反应，最后经纯化处理，得到瑞戈非尼。本发明专利技术方法工艺流程短，操作简单，原料利用率高，生成成本低，具有更好的生产和实用价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种合成瑞戈非尼的方法；尤其涉及一种一锅法合成瑞戈非尼的方 法。
技术介绍
瑞戈非尼（regorafenib)是德国Bayer Healthcare公司研发的新型多激酶抑 制剂类抗癌药，可抑制促进癌细胞生长的KIT，FGFRl等酶，进而起到抑制肿瘤血管生成和 肿瘤细胞增殖的作用，是第一个用于治疗转移性结肠直肠癌的口服小分子多激酶抑制剂， 主要用于治疗转移性的晚期直肠癌。其结构与已上市的另一激酶靶向抑制剂索拉非尼 (sorafenib)类似，但其抑制活性与抑制范围都比后者要强。 瑞戈非尼，化学名为4_ 氨基甲酰}氨基）-3-氟 苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，其结构如下： US2005038080中描述了瑞戈非尼的制备方法，以4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺 为原料，与4-氨基-3-氟苯酚通过取代反应得到4-(4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲基吡 啶-2-甲酰胺，所得中间体与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯缩合反应得到瑞戈非尼，上述 方法中直接以4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺为原料价格较高，其中间体4-(4-氨基-3-氟 苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺提纯方法繁杂，限制了其工业化应用。 2012年刘亚芳等以2-吡啶甲酸为原料通过劍七，醇解，氨解，取代，缩合五步法合 成瑞戈非尼。该方法较US2005038080中所述方法并无太大创新点，且第四步后处理中需用 到柱色谱分离，生产成本高，不适合工业化生产，该方法总收率只有38%。 综上所述：探索一条成本低，操作简便，反应条件温和，易于实现工业化生产的瑞 戈非尼合成方法具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了改进现有技术的不足而提供的一种经济的、适合大规模生产 的。 本专利技术的技术方案为：，其反应式为： Γ?Γ? -. 其具体步骤如下： 4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯和3-氟-4-氨基苯酚加入溶剂后控制温度缩合反 应生成瑞戈非尼中间体1- (4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-3- (2-氟-4-羟基苯基）脲，中间 体不经分离纯化，然后在同一反应器中加入碱搅拌，再加入4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺 盐酸盐或4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺发生取代反应，最后经纯化处理，得到瑞戈非尼。 优选缩合反应加入的溶剂为四氢呋喃、二甲基亚楓、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二 甲基乙酰胺、二氧六环或N，N-二甲基苯甲酰胺。所用溶剂的量均以溶解反应物即可。 优选缩合反应的反应温度为-20~20°C，并且更优选为-10~10°C ;反应时间为 10min-30min ;反应时间随温度的增加而减少。 优选所述的碱为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢钠、醇钠或醇钾；更优选为氢氧化 钾，甲醇钠。 优选加入碱后搅拌时间为20~30min。 上述3-氟-4-氨基苯酚、4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯、碱、4-氯-N-甲基-2-吡 啶甲酰胺盐酸盐或4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的摩尔比优选为1 :(1~1.5) :(3~ 6) : (1~1. 5)。更优选3-氟-4-氨基苯酚、4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯、碱、4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺盐酸盐或4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的摩尔比为I : (I. 1~1. 3): (4 ~5) : (I. 1 ~1. 2) 〇 所述的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺盐酸盐或4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺可市 场购买，也可以参照W0200634796合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺盐酸盐或4-氯-N-甲 基-2-吡啶甲酰胺。 优选上述的取代反应温度为60~160°C，反应时间为3h~10h。反应时间随温度 的增加而减少。 有益效果： 本专利技术通过改变投料顺序，用4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯和3-氟-4-氨基苯酚 反应，生成瑞戈非尼1-(4-氯_3_ (二氟甲基）苯基）_3_ (2-氟_4_羟基苯基）脈，该步骤 操作简单，反应收率高，所得中间体不经纯化直接与4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺盐酸盐 或4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺在碱性条件下加热反应，反应结束后将反应液倒入水中， 搅拌，有大量固体析出，所得固体为目标产物瑞戈非尼。与现有方法相比，本专利技术方法工艺 流程短，操作简单，原料利用率高，生成成本低，具有更好的生产和实用价值。【附图说明】 图1为实施例1所制备的瑞戈非尼的核磁共振氢谱。【具体实施方式】 实施例1 : 向反应器中加入3-氟-4-氨基苯酚（50g，225. 67mmol)，4-氯-3-三氟 甲基异氰酸苯酯（31. 55g，248. 24mmol)及N，N-二甲基甲酰胺。20 °C搅拌反应 lOmin。反应后向反应液中加入氢氧化钠（36. lg，902. 67mmol)，搅拌反应30min，加 入4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（42. 35g，248. 24mmol)，升温至130 °C反应4h，反 应结束后，停止加热，冷却至室温，将反应液倒入1000 ml水中，冰浴搅拌30min，有大 量固体生成，抽滤，收集滤饼，烘干后用乙酸乙酯：石油醚重结晶的类白色固体瑞戈非 尼54. 3g，产率49. 83 %。目标产物核磁共振氢谱如图1所示！1H NMR (400MHz，DMSO) δ ： 9. 52 (s, 1H, NHCO), 8. 79 (d, J = 4. 8Hz, 1H, CH), 8. 74 (d, J=L 4Hz, 1H, NHCO), 8. 53 (d, J =5. 6Hz, 1H, CH), 8. 16 (t, J = 9. 1Hz, 1H, CH), 8. 13 (s, 1H, NH), 7. 67-7. 58 (m, 2H, C H),7. 43(d, J = 2. 5Hz, 1H, CH), 7. 34(dd, J = 11. 6, 2. 6Hz, 1H, CH), 7. 19 (dd, J = 5. 6, 2. 6Hz, 1H, CH), 7. 08 (dd, J = 8. 9, I. 4Hz, 1H, CH), 2. 80 (d, J = 4. 8Hz, 3H, CH3). 熔点：209. 3 ~210. 5°C 实施例2 : 向反应器中加入3-氟-4-氨基苯酚（50g，225. 67mmol)，4-氯-3-三氟甲基异氰 酸苯酯（34. 42g，270. 8mmol)及二甲基亚楓。0°C搅拌反应20min。反应后向反应液中加 入氢氧化钠（36. lg，902. 67mmol)，搅拌反应30min，加入4-氯-N-甲基当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一锅法合成瑞戈非尼的方法，其具体步骤如下：4‑氯‑3‑三氟甲基异氰酸苯酯和3‑氟‑4‑氨基苯酚加入溶剂后控制温度缩合反应生成瑞戈非尼中间体1‑(4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯基)‑3‑(2‑氟‑4‑羟基苯基)脲，然后在同一反应器中加入碱搅拌，再加入4‑氯‑N‑甲基‑2‑吡啶甲酰胺盐酸盐或4‑氯‑N‑甲基‑2‑吡啶甲酰胺发生取代反应，最后经纯化处理，得到瑞戈非尼。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王德才，苏鹏，袁晨欢，高瑞，赵伟，刘栓栓，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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