本发明专利技术公开了2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和用途。具体地，本发明专利技术涉及一种具有式(I)化合物2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和应用，其中式(I)化合物中的取代基如说明书所定义。该系列化合物具有抑制甘氨酸转运蛋白-1(GlyT1)的活性，可以用来治疗中枢神经及精神领域的相关疾病，例如精神分裂症(包括阳性症状、阴性症状以及认知性症状)、老年痴呆症、帕金森氏症以及其他的相关精神类疾病，在预防与治疗中枢神经及精神疾病药物中的具有广泛应用，有望开发成新一代GlyT1抑制剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体设及一种2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类 及其制备方法和应用。
技术介绍
精神分裂症是一种渐进性与破坏性的精神疾病，根据症状国际上通常把精神分裂 症分为Ξ种症状：阳性症状、阴性症状及认知性症状。阳、性症状表现为妄想、幻觉、怪异行 为W及思维障碍等；阴性症状则表现为情感平淡、兴致缺失、意志减退及言语减少等;认知 性症状则表现为长期记忆、操作记忆、抽象化和计划W及语音理解和创造能力方面的障碍 (Lewis，D.A. ;Lieberman J.A.Neuron,2000,28,325-33)。数十年来科研界聚焦在。多己胺 假说"，精神分裂症是由于多己胺功能亢进造成的。根据运一学说，人们研制了一些列的通 过抑制多己胺亢奋而达到治疗精神分裂症的药物（Vandenberg，R . J Aubrey， Κ.R. Exp .Opin.Ther. Targets,2001,5(4),507-518;Nakazato, A .;Okuyama,S.et al. E邱.Opin. Ther. stents，2000，10(1)，75-98)。然而，运些药物对阴性症状及认知性症 状没有改善（Sharma，T1999，Br. J. Psychiatry，1999，174，44-51)。 20世纪60年代，科学家发现，苯环己赃晚(PCP)作为一种非竞争性的谷氨酸N-甲 基-D-天冬氨酸(醒DA)受体括抗剂可W阻断谷氨酸信号通路从而诱导产生精神症状，运些 精神症状与精神分裂症的阳性症状、阴性症状W及认知性症状非常类似(Javitt，D.C.;et alBiol.Psychiatry,1999,45,668-679)。 因此，增强NMDA受体神经信号传导能力为研发新一代治疗精神分裂症药物W及其 他精神神经疾病药物开辟了一条新途径。NMDA受体是一种配体口控离子通道，由两个NR1次 单元和两个NR2次单元组合而成。NMDA受体的激活需要有谷氨酸结合在NR2次单元和甘氨酸 结合在NR1次单元一起才能完成（Johnson ;AscherNature，1987,325:529-531)。而谷氨酸的 释放依赖于神经突触末梢，甘氨酸则在神经突触间隙更容易保持一个稳定的水平，因此，调 控神经突触间隙的神经递质甘氨酸浓度进而影响NMDA受体通路的活性更为有效。甘氨酸转 蛋白在神经递质的传导中发挥了重要作用，同时可W通过转运甘氨酸到神经胶质细胞而维 持神经突触间甘氨酸处于稳定的低浓度水平。 人们从哺乳动物的大脑中克隆出了两个截然不同的甘氨酸转运蛋白（GlyT-1和 61乃-2)，运两个转运蛋白具有~50%氨基酸序列同源性。甘氨酸转运蛋白-1(6171'-1)分布 在中枢神经系统和周围神经组织中，而Gl^-2是特定分布于中枢神经系统。甘氨酸转运蛋 白-l(GlyTl)抑制剂，适用于治疗中枢神经和神经精神性疾病。事实上，临床研究发现，直接 口服甘氨酸受体激动剂D-丝氨酸和甘氨酸转蛋白-l(GlyTl)抑制剂肌氨酸都可W在临床上 对精神分裂症阴性症状产生一些疗效，阳性症状和认知性症状也得到一定程度上的改善。 (Tsai et al.,2004,Biol.Psychiatry,2004,44，1081-1089;Lane et al.Biol. Psychiatry ,2005,63,9-12)。最近，罗氏的甘氨酸转蛋白（GlyTl)抑制剂RG1678 用 于精神分裂症阴性症状患者治疗进入了Ξ期临床。
技术实现思路
专利技术人在研究过程中发现一类具有式（I)结构的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦 酷胺类似物，该系列化合物具有明显的抑制甘氨酸转运蛋白-l(GlyTl)的活性，可W用来治 疗中枢神经及精神领域的相关疾病，例如精神分裂症(包括阳性症状、阴性症状W及认知性 症状）、老年痴呆症、帕金森氏症W及其他的相关精神类疾病，在预防与治疗中枢神经及精 神疾病药物中的具有广泛应用，有望开发成新一代GlyTl抑制剂。 本专利技术一方面提供式（I)所示化合物2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、 其立体异构体或其药学上可接受盐，[000引 其中，W选自N、CR己； Xi、X2、X3 各自独立的选自 0、S、C(0)、CR 日或 NR6; X4 选自键、C = 0、CR 日或 NR6;[001^ Rl选自Cl-8烷基、C3-8环烷基，任选进一步被一个或多个选自氣、氯、漠、舰、径基、 Cl-8烷基、Cl-8烷氧基、C3-8环烷基或C3-8环烷氧基的取代基所取代；[001引1?2、1?3、1?4、1?5各自独立的选自氨、気、氣、氯、漠、舰、氯基、硝基、。-8烷基、(：1-8烧氧 基、Ξ氣甲基、Ξ氣甲氧基、S化化或C(0)R8; R6选自氨、気、Cl-8烷基、(：(0斯或；氣甲基；化选自Cl-8柄基、〔3-8环柄基、面取代Cl-8柄基、苯基或对甲基苯基； R8选自Cl-8烷基、C3-8环烷基、面取代Cl-8烷基、Cl-8烷氧基、氨基或二Cl-8烷基氨基。 除1?2、1?3、1?4、1?5、1?6外，结构式（1)中的其它任何一个氨原子也可^是其同位素気或 氣。所述立体异构体包括外消旋混合物、其对映体和/或光学异构体。 作为进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其立 体异构体或其药学上可接受盐，选自式(I-A)化合物： 其中，胖八1瓜、乂3、虹、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、化、1?8如式（1)化合物所定义。 作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其 立体异构体或其药学上可接受盐，选自式（Π -A)化合物或式（Π -B)化合物： 其中，胖八1瓜、乂3、虹、化、1?3、1?4、1?5、1?6、化、1?8如式（1)化合物所定义。 作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其 立体异构体或其药学上可接受盐，选自式（Π -A)化合物： 其中，Xl选自0或5;胖、化、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7、1?8如式（1)化合物所定义。 作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其 立体异构体或其药学上可接受盐，R2、R3、R4各自独立的选自氨、気、氣、氯基、硝基或立氣甲 基;Rs各自独立的选自氨、気、氣、氛基、硝基、Cl-8烷基、二氣甲基、或C(0)R8; Rs选自Cl-8烷基、 C3-8环烷基、面取代Cl-8烷基、Cl-8烷氧基、氨基或二Cl-8烷基氨基;W、Rl如式（I )化合物所定 义。 作为最优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其立体异 构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物： 作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其 立体异构体或其药学上可接受盐，选自式（Π -A2)化合物：[00创其中，胖、虹、1?2、1?3、1?4、貼、1?6、1?7、1?8如式（1)化合物所定义。 作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其 立体异构体或其药学上可接受盐，1?2、1?3、1?4、1?5各自独本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有如下式(I)化合物2‑取代氧基‑5‑甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，W选自N、CR5；X1、X2、X3各自独立的选自O、S、C(O)、CR5或NR6；X4选自键、C＝O、CR5或NR6；R1选自C1‑8烷基、C3‑8环烷基，任选进一步被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C3‑8环烷基或C3‑8环烷氧基的取代基所取代；R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、SO2R7或C(O)R8；R6选自氢、氘、C1‑8烷基、C(O)R8或三氟甲基；R7选自C1‑8烷基、C3‑8环烷基、卤取代C1‑8烷基、苯基或对甲基苯基；R8选自C1‑8烷基、C3‑8环烷基、卤取代C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、氨基或二C1‑8烷基氨基。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：危明松，孙兴义，张秀春，杨飞，王少宝，廖建春，仝朝龙，李成海，包如迪，喻红平，徐耀昌，
申请(专利权)人：上海翰森生物医药科技有限公司，江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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