【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体地说，本专利技术涉及抗erbb3抗体偶联物及其医药用途。
技术介绍
1、erbb受体广泛表达于神经元细胞、上皮细胞、间质细胞，与心血管、神经、肌肉骨骼以及其他器官的发育有关，并参与癌症发病机制。erbb受体有4个家族蛋白：egfr、erbb2、erbb3和erbb4，均为膜蛋白，具有类似的分子结构，包含胞外区(ecd)、跨膜区、具有酪氨酸激酶活性的胞内区、以及c末端。ecd可细分为4个子结构域：子结构域i、ii、iii、iv(bmcbioinformatics2001,2:4.；mol cell 2003,11:507-17.)，其中i和iii富含亮氨酸，是配体结合功能域；ii和iv富含半胱氨酸，是形成二聚体的功能域。除erbb2外，其他三个erbb受体在无活性状态下ii和iv结合，在被配体结合并激活时才打开，使ii暴露，形成二聚体。目前egfr和erbb2研究较多，相应的靶向药研发较密集。近年来，erbb3的关注度不断提高，在egfr及erbb2相关的耐药中，erbb3旁路发挥了关键作用，且erbb3在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、黑色素瘤等肿瘤中有较高表达，因此erbb3是肿瘤治疗的又一潜在靶点。erbb3有2个配体nrg1和nrg2，配体可激活erbb3的激酶活性，活化的erbb3可与egfr或erbb2形成异源二聚体，并使后者磷酸化，进而将信号传递到下游通路，促进肿瘤细胞的生长与增殖。此外，在癌症中erbb3还可以通过与其他rtks进行“cross talk”传递
2、目前，针对erbb3靶点的治疗策略依循于以下几种机制：1)将erbb3锁住在非活性状态(如cdx-3379)；2)捕捉erbb3的配体nrg(如rb200)；3)阻断erbb3与配体的结合(如u3-1287)；4)促进erbb3的内吞(抗体药物偶联物)；5)阻断erbb3与其他egfr家族成员的二聚化；6)招募免疫细胞杀伤表达内源性erbb3的癌细胞。针对这些机制，erbb3的靶向治疗可以有：单克隆抗体、双特异性抗体、抗erbb3的疫苗、ligand trap、锁定erbb3的rna抑制剂、抑制erbb3激酶活性的小分子等。其中，靶向erbb3抗体的研发热度较高。
3、在临床研究中，一种来自于鼠源的erbb3抗体可显著抑制患者胞瘤的生长(引用celldex的数据)。目前在研的erbb3抗体有鼠源抗体经人源化改造的人源化抗体，而人源化抗体在免疫时存在的免疫原性比不含鼠源抗体成分的全人源抗体要高，在人体应用时是一个不利的因素；也有一些在研erbb3抗体药物是通过噬菌体库展示技术得到的全人源抗体，可以解决免疫原性的问题。
4、噬菌体展示技术(phage display technology)是将外源蛋白质或多肽与噬菌体外壳蛋白融合表达，从而将外源蛋白表达在噬菌体的表面。噬菌体抗体库是将噬菌体展示技术、pcr扩增技术、蛋白表达技术相结合的一项运用综合技术手段所建立起来的抗体库。
5、噬菌体库一般有合成库、免疫库以及天然库，应用较多的是天然库，天然库通常是用人外周血的免疫细胞构建而成的全人源抗体库，其最大的优点是不经额外的体内免疫，却可以获得人体已产生的多样性高的全人源抗体。除此之外，噬菌体抗体库还具有以下优势：①实现了基因型与表型的统一。此外，实验方法简单、快速，传统的通过杂交瘤技术抗体产生方法需历经数月，而抗体库技术只需短短几周的时间。②表达的是完全人源抗体，且分子量小，主要以活性片段fab、scfv的形式表达，与完整抗体相比在组织穿透力方面都有明显优势。③筛选容量大，杂交瘤技术是在上千个克隆内筛选，抗体库技术可以对百万甚至亿万个分子选择。筛选到的抗体种类更多。④用途广泛，采用了原核表达系统，当大规模生产时优势更加明显(curr opin biotechnol.2002dec；13(6):598-602；immunotechnology,2013,48(13)48(13):63 -73)。
6、癌症治疗的一种策略是利用抗体作为载体，将细胞毒性分子携带进入癌细胞，然后利用解离下来的小分子杀伤癌细胞。利用这种策略的药物被称为抗体-药物偶联物。目前已经上市的抗体-药物偶联物有adcetris和kadcyla等。用于抗体药物偶联物的具有细胞毒性的小分子有几类；其中有一类是喜树碱衍生物，它们通过抑制拓卜异构酶i而具有抗肿瘤作用的，但仍需进一步开发疗效更好的adc药物。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种通式(i)所示的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，
2、
3、其中：
4、w选自-(crerf)g-[x1-(crerf)u-x2]v-(crerf)h-；
5、re或rf各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、烷基、卤素、卤代烷基、氘代烷基或羟烷基；优选地，re或rf各自独立地选自氢、氘，更优选为氢；
6、x1或x2各自独立地选自n、o或s；优选地，x1或x2各自独立地选自s或o；更优选为o；
7、g、u、v或h各自独立地选自1、2、3或4；优选地，g、u或h各自独立地选自1、2、3；更优选为2；v优选1或2，更优选1；
8、y为1～20，优选1～10，更优选2～8，进一步优选4、6或8；
9、mab为抗erbb3抗体或其抗原结合片段。
10、在本专利技术进一步优选的实施方式中，所述mab抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述的抗体重链可变区包含至少1个选自以下序列所示的hcdr：seq idno:1、seq id no:2和seq id no:3；所述的抗体轻链可变区包含至少1个选自以下序列所示的lcdr：seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6。
11、在本专利技术优选的实施方案中，根据本专利技术的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中所述的抗体重链可变区包含：
12、seq id no:1所示的hcdr1、
13、seq id no:2所示的hcdr2和
14、seq id no:3所示的hcdr3。
15、在本专利技术优选的实施方案中，根据本专利技术的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中所述的抗体轻链可变区包含：
16、seq id no:4所示的lcdr1、
17、seq id no:5所示的lcdr2和
18、seq id no:6所示的lcdr3。
19、在本专利技术优选的实施方案中，根据本专利技术的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中所述的抗体重链可变区包含：
20本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，
2.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于，所述的抗ERBB3抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:7所示的重链可变区，或与其具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同源性的重链可变区。
3.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于，所述的抗ERBB3抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:8所示的轻链可变区，或与其具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同源性的轻链可变区。
4.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于，所述抗ERBB3抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:7所示的重链可变区，或与其具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同源性的重链可变区，和SEQ ID NO:8所示的轻链可变区，或与其具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同源性的轻
5.根据权利要求1-4所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于，所述的抗ERBB3抗体或其抗原结合片段，进一步包含源自人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其变体的重链恒定区；
6.根据权利要求5所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于，所述的抗ERBB3抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:9所示的重链，或与其具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的全长重链，和SEQ ID NO:10所示的轻链，或与其具有至少80％、85％、90％、95％或99％同源性的全长轻链。
7.根据权利要求1-6任一项所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其选自如通式(II)所示的体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式：
8.根据权利要求7所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其选自如通式(III)所示的体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
9.根据权利要求8所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，所述抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物选自如下结构：
10.一种制备如通式(I)所示的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其包括以下步骤：
11.一种药物组合物，其包含如权利要求1-9任一项所述的抗体药物偶联物或所述抗体药物偶联物药学上可接受的盐或溶剂化合物，和一种或多种可药用的赋形剂、稀释剂或载体。
12.权利要求1-9任一项所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物或权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗或预防ERBB3介导的疾病或病症的药物中的用途。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述的疾病或病症为癌症；
...【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，
2.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于，所述的抗erbb3抗体或其抗原结合片段包含seq id no:7所示的重链可变区，或与其具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同源性的重链可变区。
3.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于，所述的抗erbb3抗体或其抗原结合片段包含seq id no:8所示的轻链可变区，或与其具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同源性的轻链可变区。
4.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于，所述抗erbb3抗体或其抗原结合片段包含seq id no:7所示的重链可变区，或与其具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同源性的重链可变区，和seq id no:8所示的轻链可变区，或与其具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同源性的轻链可变区。
5.根据权利要求1-4所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于，所述的抗erbb3抗体或其抗原结合片段，进一步包含源自人igg1、igg2、igg3或igg4或其变体的重链恒定区；
6.根据权利要求5所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于，所述的抗erbb3抗体或...
【专利技术属性】
技术研发人员：毛东杰，罗燕，
申请(专利权)人：上海翰森生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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