杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用。特别地，本发明专利技术涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为Janus激酶抑制剂，在治疗炎症性相关疾病和肿瘤相关疾病的用途，其中通式(VIII)中的各取代基与说明书中的定义相同。中的各取代基与说明书中的定义相同。中的各取代基与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种JAK抑制剂、其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]Janus激酶(JAK)是一种胞内非受体酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号传导和激活。JAK激酶家族含有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个亚家族成员，各亚家族成员分别介导不同类型的细胞因子信号通路，JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织细胞中均有表达，JAK3主要表达于各造血组织细胞中。细胞因子受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但受体胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。当细胞因子受体与其配体结合后，激活受体偶联的JAKs，进而使受体被磷酸化，磷酸化的酪氨酸位点可与含有SH2结构域的STAT蛋白结合，从而使STAT被募集到受体并通过JAKs磷酸化，随后磷酸酪氨酸介导STAT二聚化，激活的STAT二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录，进而调控多种细胞的生长、活化、分化等多种功能。
[0003]JAK/STAT信号通路介导细胞内大多数细胞因子的信号传导，在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中起关键作用。JAK/STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，与多种炎症性疾病如类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病(溃疡性结肠炎及克罗恩病)等密切相关；同时JAK/STAT信号通路与肿瘤性疾病如骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症密切相关，JAK分子自身的突变也会导致急性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)等肿瘤性疾病。
[0004]炎症性肠病是慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn
’
disease，CD)。目前治疗炎症性肠病的药物主要有氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗生素等。UC的治疗以调节免疫反应、抑制炎症为主要原则。目前在临床上，柳氮磺胺吡啶主要用于治疗轻度至中度的UC。而中度至重度的UC目前常用的药物包括糖皮质激素类，但是因为风险大于益处，所以不会作为长期的治疗手段。单克隆抗体则存在药物，成本高昂、产生药物抗体影响药物安全性和有效性，以及静脉给药的方式不够方便等问题，该领域仍存在着远未满足的医疗需求。许多接受治疗的患者还没有得到缓解，高达80％的克罗恩病患者和30％的UC患者最终需要接受手术治疗。
[0005]Tofacitinib(Xeljanz)是治疗中度至重度活动性UC成人患者的首个口服JAK抑制剂，对JAK1、2、3亚型均有显著的抑制活性，这增加了tofacitinib的疗效，但同时也带来了较为严重的副作用。不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。Tofacitinib的说明书上有诸多的黑框标识：严重感染(肺结核、细菌、真菌、病毒)和恶性肿瘤(淋巴瘤等)。由于各个JAK介导的功能广泛，这些副作用是该药物同时抑制多个JAK引起的。由于JAK广泛参与免疫细胞的调节，JAK抑制剂不可避免地会引起免疫抑制相关的副作用，如严重的感染，甚至肿瘤的发生等。即使是目前在研的众多高选择性抑制剂，这种由抑制靶点造成的副作用也不可避免。
[0006]鉴于JAK抑制剂的良好疗效和多种靶点相关性严重副作用，开发一种安全性更高的JAK抑制剂药物成为目前急需解决的问题。由于炎症性肠道疾病发生在胃肠道的肠腔表面，不需要药物进入血液系统即可发挥作用，因此开发一种降低药物在血液循环中系统暴露量而提高药物在炎症部位的局部暴露量的药物成为提高安全性的良好策略。国际申请WO2016191524A1报道了Theravance公司合成一系列化合物，该类化合物具有极低的系统暴露量，而在肠道炎性部位形成富集，既能有效地治疗肠道炎症，又不会造成严重的副作用，表明该策略具有很大的可行性，可能产生重大的临床应用价值。

技术实现思路

[0007]本专利技术要解决的技术问题是克服现有的JAK抑制剂在发挥治疗作用的同时，副作用严重的缺陷，而提供了一种杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用。本专利技术的杂芳类衍生物对JAK激酶有很好的抑制作用，且能显著提高在治疗部位的局部暴露量，具有很好的靶向性。
[0008]本专利技术通过以下技术方案解决上述的技术问题。
[0009]一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0010][0011]其中：
[0012]L1选自键、亚烷基、亚烯基、炔基、环烷基、杂环基、
‑
(CH2)
n1
C(O)(CH2)
m1
‑
、
‑
(CH2)
n1
C(O)(CH2)
m1
NR
aa
(CH2)
m2
‑
、
‑
NR
aa
(CH2)
n1
‑
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m1
‑
、或
‑
(CH2)
n1
S(O)
m1
NR
aa
‑
；
[0013]L2选自键、氧原子、硫原子、
‑
CR
aa
R
bb
‑
、
‑
(CH2)
n1
C(O)
‑
、
‑
NR4‑
、或
‑
(CH2)
n1
S(O)
m1
‑
；
[0014]L3选自键、
‑
NR
aa
‑
、或
‑
C(O)NR
aa
‑
；
[0015]环A为6
‑
14元杂芳基，其中所述的6
‑
14元杂芳基选自6
‑
14元稠杂芳基；优选5并5元稠杂芳基，5并6元稠杂芳基或6并6元稠杂芳基；
[0016]环B选自3
‑
10元单杂环基、6
‑
14元桥杂环基、6
‑
14元稠杂环基或6
‑
14元螺杂环基；
[0017]环C为杂芳基；
[0018]R1选自氢原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
OR
aa
、
‑
NR
aa
C(O)(CH2)
n1
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(VIII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中：M1选自氮原子或
‑
CR
aa
‑
；R
12
选自氢原子、氰基、卤素、烷基或烷氧基；L1选自键、亚烷基、亚烯基、炔基、环烷基、杂环基、
‑
(CH2)
n1
C(O)(CH2)
m1
‑
、
‑
(CH2)
n1
C(O)(CH2)
m1
NR
aa
(CH2)
m2
‑
、
‑
NR
aa
(CH2)
n1
‑
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m1
‑
或
‑
(CH2)
n1
S(O)
m1
NR
aa
‑
；L2选自键、氧原子、硫原子、
‑
CR
aa
R
bb
‑
、
‑
(CH2)
n1
C(O)
‑
、
‑
NR4‑
或
‑
(CH2)
n1
S(O)
m1
‑
；环C选自杂芳基；R1选自氢原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
OR
aa
、
‑
NR
aa
C(O)(CH2)
n1
OR
aa
、
‑
NR
aa
C(＝S)(CH2)
n1
OR
bb
、
‑
(CH2)
n1
SR
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)OR
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m1
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
C(O)R
bb
或
‑
(CH2)
n1
NR
aa
S(O)
m1
R
bb
，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n1
‑
、
‑
(CH2)
n1
R
cc
、
‑
(CH2)
n1
OR
cc
、
‑
(CH2)
n1
SR
cc
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
cc
、
‑
(CH2)
n1
C(O)OR
cc
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m1
R
cc
、
‑
(CH2)
n1
NR
cc
R
dd
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
cc
R
dd
、
‑
(CH2)
n1
NR
cc
C(O)R
dd
或
‑
(CH2)
n1
NR
cc
S(O)
m1
R
dd
中的一个或多个取代基所取代；R3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n1
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
OR
aa
、
‑
NR
aa
C(O)(CH2)
n1
OR
aa
、
‑
NR
aa
C(＝S)(CH2)
n1
OR
bb
、
‑
(CH2)
n1
SR
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
aa
、
‑
(CH2)
n1
C(O)OR
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m1
R
aa
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m1
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
P(O)
m2
R
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n1
NR
aa
C(O)R
bb
或
‑
(CH2)
n1
NR
aa
S(O)
m1
R
bb
，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、
‑
(CH2)
n1
‑
、
‑
(CH2)
n1
R
cc
、
‑
(CH2)
n1
OR
cc
、
‑
(CH2)
n1
SR
cc
、
‑
(CH2)
n1
C(O)R
cc
、
‑
(CH2)
n1
C(O)OR
cc
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m1
R
cc
、
‑
(CH2)
n1
S(O)
m1 NR
cc
R
dd
、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾蜜，高鹏，许鹏，程宇，李剑，蔡家强，包如迪，
申请(专利权)人：上海翰森生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：