嘧啶并环类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用技术

本发明专利技术公开了一种嘧啶并环类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用。该化合物结构如式I，该嘧啶并环类化合物衍生物涉及所述化合物药学上可接受的盐或立体异构体。该嘧啶并环类化合物及其衍生物对ATR具有高效的抑制作用，可用于制备治疗与ATR介导相关疾病的药物。所制备药物在分子水平和细胞水平均可以发挥药效，同时化合物具有代谢稳定性，利于成药，解决了现有药物疗效不佳、用药剂量高、毒性大等问题。此外，该类化合物合成方法适用性广，操作简便。操作简便。操作简便。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶并环类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用


[0001]本专利技术涉及一种嘧啶并环类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一种可制备为高效的ATR抑制剂药物的嘧啶并环类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]DNA携带有合成RNA和蛋白质所必需的遗传信息，是细胞发挥正常生理功能必不可少的生物大分子。多种因素能够诱发DNA损伤，例如细胞代谢产生的活性氧、自身复制错误、紫外线和电离辐射暴露、某些化学物质等。为了应对基因组完整性所受到的威胁，细胞自身具有一系列复杂而精确的调控网络来应对这些损伤，统称为DNA损伤应答机制。
[0003]共济失调毛细血管扩张突变与Rad3相关蛋白激酶ATR，是DNA损伤应答机制中的关键激酶，属于磷酸肌醇
‑3‑
激酶相关蛋白家族成员。ATR能够识别单链DNA以及复制应激，进而磷酸化下游信号分子，通过激活细胞周期检查点、调控DNA复制及修复过程(同源重组修复、链间交联损伤修复、核苷酸切除修复)以应对DNA损伤。
[0004]DNA损伤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种嘧啶并环类化合物及其衍生物，其特征在于，具有式I的结构，所述衍生物为所述嘧啶并环类化合物的药学上可接受的盐或立体异构体：其中：X选自O、S或N(R1)；L1选自单键、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
((SO)＝NR1)
‑
、
‑
S(O2)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
N(R1)
‑
、
‑
N(R1)
‑
CH2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
N(R1)
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
N(R1)
‑
、
‑
S(O2)N(R1)
‑
、
‑
N(R1)S(O2)
‑
、
‑
N(R1)C(O)N(R1)
‑
、
‑
N＝S(O)R1‑
或
‑
P(O)R1‑
；L2选自单键、
‑
O
‑
或
‑
N(R1)
‑
；B1选自氢或C1‑
C6烷基；B2选自C6‑
C
10
芳基或C5‑
C
10
芳杂基，所述C6‑
C
10
芳基或C5‑
C
10
芳杂基被一个或多个R2取代或者未取代；B3选自氢、卤素、氰基、羟基、
‑
NR3R4、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C
10
杂环烷氧基、C3‑
C6环烷基、C3‑
C
10
杂环烷基、C4‑
C
10
杂环烯基、C6‑
C
10
芳基或C5‑
C
10
芳杂基；其中，所述C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基或C5‑
C
10
芳杂基被一个或多个R5取代或者未取代；R1选自氢或C1‑
C6烷基；R2选自氢、卤素、氰基、羟基、氧代、C1‑
C6烷基、
‑
S
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、羟基取代的C1‑
C6烷基、氨基取代的C1‑
C6烷基或NR3R4；R3、R4彼此独立地选自氢、C1‑
C6烷基酰基或C1‑
C6烷基；或者NR3R4环合形成5
‑
7元环胺基团，所述5
‑
7元环胺基团被C1‑
C6烷基、甲砜基、乙砜基或异丙砜基取代或者未取代，所述5
‑
7元环胺基团环上的碳原子任选被O或N取代或者未取代；R5选自氢、卤素、氰基、羟基、
‑
NR3R4、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氨基、C3‑
C6环烷基、C3‑
C6杂环烷基、
‑
(CO)R3、
‑
(CO)NR3R4、
‑
NR3(CO)R4、
‑
(SO2)R3、
‑
(SO)R3、
‑
SR3、
‑
(SO2)NR3R4、
‑
NR3(SO2)R4、
‑
((SO)＝NR3)R4或
‑
P(O)R3‑
。2.根据权利要求1所述的嘧啶并环类化合物及其衍生物，其特征在于，结构中：X选自S、NH或N(CH3)
‑
；L1选自单键、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
((SO)＝NR1)
‑
、
‑
S(O2)
‑
、
‑
N(R1)
‑
、
‑
N(R1)
‑
CH2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
N(R1)
‑
C(O)
‑
、
‑
N(R1)S(O2)
‑
、
‑
N(R1)C(O)N(R1)
‑
、
‑
N＝S(O)R1‑
或
‑
P(O)R1‑
；L2选自单键或
‑
NH
‑
；B1选自氢或甲基；B2选自被一个或多个R2取代或者未取代的以下任一基团：苯基、吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、1H
‑
1,2,3
‑
三氮唑基、1H
‑
1,2,4
‑
三氮唑基、4H
‑
1,2,4
‑
三氮唑基、1H
‑
吲唑基、1H
‑
吲哚基、1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶基、1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶基、1H
‑
吡咯并[3,2
‑
c]
吡啶基、1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶基、7H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]哒嗪基、1H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]哒嗪基、1H
‑
苯并[d]咪唑基、1H
‑
苯并[d][1,2,3]三氮唑基、1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶基、1H
‑
吡唑并[3,4
‑
c]吡啶基、1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶基、1H
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶基、1H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶基、3H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶基、3H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶基、1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶基、1H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶基、7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶基或7
‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶基；B3选自氢、卤素、氰基、羟基、NR3R4、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C3‑
C6杂环烷基、C3‑
C6杂环烯基或者被一个或多个R5取代或者未取代的以下任一基团：苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、环氧丁烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,4
‑
二恶烷
‑
螺[4.5]癸烷基或吡啶酮基；R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；R2选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1‑
C3烷基、
‑
S
‑
C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、羟基取代的C1‑
C3烷基、氨甲基、氨乙基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基或二乙氨基；R3、R4彼此独立地选自氢、C1‑
C3烷基酰基或C1‑
C6烷基；或者NR3R4环合形成5
‑
7元环胺基团，所述5
‑
7元环胺基团被C1‑
C6烷基、甲砜基、乙砜基或异丙砜基取代或者未取代，所述5
‑
7元环胺基团环上的碳原子任选被O、N取代或者未取代；R5选自氢、卤素、氰基、羟基、
‑
NR3R4、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、氨甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吡咯基、苯基、
‑
(CO)R3、
‑
(CO)NR3R4、
‑
NR3(CO)R4、
‑
(SO2)R3、
‑
(SO)R3、
‑
SR3、
‑
(SO2)NR3R4、
‑
NR3(SO2)R4、
‑
((SO)＝NR3)R4、
‑
N＝(SO)R3R4或
‑
P(O)R3‑
。3.根据权利要求1所述的嘧啶并环类化合物及其衍生物，其特征在于，结构中：X选自S、NH或N(CH3)
‑
；L1选自单键、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
((SO)＝NH)
‑
、
‑
S(O2)
‑
、
‑
N(R1)
‑
、
‑
NH
‑
CH2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
N(H)
‑
C(O)
‑
、
‑
N(H)S(O2)
‑
、
‑
N(H)C(O)N(H)
‑
、
‑
N＝S(O)R1‑
或
‑
P(O)R1‑
；L2选自单键或
‑
NH
‑
；B1选自氢或甲基；B2选自以下任一基团：
B3选自氢、卤素、氰基、羟基、NR3R4、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢
‑
2H
‑
噻喃1,1
‑
二氧化物基、哌啶基、四氢吡咯基、3,6
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃基、1,2,3,6
‑
四氢吡啶基、3,6
‑
二氢
‑
2H
‑
噻喃基或者被一个或多个R5取代或者未取代的以下任一基团：苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、环氧丁烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,4
‑
二恶烷
‑
螺[4.5]癸烷基或吡啶酮基；R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；R2选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、
‑
S
‑
CH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、羟甲基、羟乙基、氨甲基、氨乙基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基或二乙氨基；R3、R4彼此独立地选自氢、甲基、乙基或乙酰基；或者NR3R4环合形成以下任一环胺基团；所述环胺基团被甲基、乙基、或甲砜基取代或者未取代；R5选自氢、卤素、氰基、羟基、
‑
NR3R4、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、氨甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吡咯基、苯基、
‑
(CO)R3、
‑
(CO)NR3R4、
‑
NR3(CO)R4、
‑
(SO2)R3、
‑
(SO)R3、
‑
SR3、
‑
(SO2)NR3R4、
‑
NR3(SO2)R4、
‑
((SO)＝NR3)R4、
‑
N＝(SO)R3R4或
‑
P(O)R3‑
。4.根据权利要求1所述的嘧啶并环类化合物及其衍生物，其特征在于，结构中：X选自S、NH或N(CH3)
‑
；L1选自单键、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
((SO)＝NH)
‑
、
‑
S(O2)
‑
、
‑
N(R1)
‑
、
‑
NH
‑
CH2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
N(H)
‑
C(O)
‑
、
‑
N(H)S(O2)
‑
、
‑
N(H)C(O)N(H)
‑
、
‑
N＝S(O)R1‑
或
‑
P(O)R1‑
；L2选自单键或
‑
NH
‑
；B1选自氢或甲基；B2选自以下任一基团：B3选自氢、卤素、氰基、羟基、NR3R4、甲基、乙基、环丙基、四氢吡喃基、哌啶基、3,6
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃基、1,2,3,6
‑
四氢吡啶基或者被一个或多个R5取代或者未取代的以下任一基团：苯
基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶酮基；R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；R2选自氢、卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟甲基、羟乙基、氨甲基、氨乙基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基或二乙氨基；R3、R4彼此独立地选自氢、甲基、乙基；或者NR3R4环合形成以下任一环胺基团；所述环胺基团被甲基、乙基、或甲砜基取代或者未取代；R5选自氢、卤素、氰基、羟基、
‑
NR3R4、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟甲基、羟乙基、氨甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯基、苯基、
‑
(CO)R3、
‑
(CO)NR3R4、
‑
NR3(CO)R4、
‑
(SO2)R3、
‑
(SO)R3、
‑
SR3、
‑
(SO2)NR3R4、
‑
NR3(SO2)R4、
‑
((SO)＝NR3)R4、
‑
N＝(SO)R3R4或
‑
P(O)R3‑
。5.根据权利要求1所述的嘧啶并环类化合物及其衍生物，其特征在于，为以下任一化合物：(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(7
‑
(4
‑
(甲砜基)苯基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)吗啉(I
‑
1)，(R)
‑4‑
(2
‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]嘧啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基吗啉(I
‑
2)，(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(7
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)吗啉(I
‑
3)，(R)
‑4‑
(7
‑
(1
‑
乙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基吗啉(I
‑
4)，(R)
‑4‑
(7
‑
(1
‑
异丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基吗啉(I
‑
5)，(R)
‑4‑
(7
‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基吗啉(I
‑
6)，(R)
‑2‑
(4
‑
(4
‑
(3
‑
甲基吗啉代)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)乙基
‑1‑
醇(I
‑
7)，(R)
‑4‑
(2
‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)
‑7‑
(1,3,5
‑
三甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基吗啉(I
‑
8)，(R)
‑4‑
(7
‑
(3,5
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基吗啉(I
‑
9)，(R)
‑4‑
(7
‑
(3,5
‑
二甲基异恶唑
‑4‑
基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基吗啉(I
‑
10)，亚氨基(甲基)(5
‑
(4
‑
((R)
‑3‑
甲基吗啉)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
λ6‑
亚磺酰(I
‑
11)，(R)
‑4‑
(7
‑
(2
‑
氟吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑
4
‑
基)
‑3‑
甲基吗啉(I
‑
12)，(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(7
‑
(2
‑
甲基
‑6‑
(甲砜基)吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)吗啉(I
‑
13)，亚氨基(甲基)(6
‑
甲基
‑5‑
(4
‑
((R)
‑3‑
甲基吗啉)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
λ6‑
亚磺酰(I
‑
14)，(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(7
‑
(4
‑
甲基
‑6‑
(甲砜基)吡啶
‑3‑
基
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)吗啉(I
‑
15)，亚氨基(甲基)(4
‑
甲基
‑5‑
(4
‑
((R)
‑3‑
甲基吗啉)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑
λ6‑
亚磺酰(I
‑
16)，(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(7
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]嘧啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)吗啉(I
‑
17)，(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(7
‑
(3
‑
甲基噻吩基
‑2‑
基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)吗啉(I
‑
18)，(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(7
‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)吗啉(I
‑
19)，(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(7
‑
(吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)吗啉(I
‑
20)，(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)吗啉(I
‑
21)，(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(7
‑
(嘧啶
‑5‑
基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)吗啉(I
‑
22)，(R)
‑1‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(3
‑
甲基吗啉代)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并嘧啶[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
基)吡啶
‑2‑
(1H)
‑
酮(I
‑
23)，(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(7
‑
(2
‑
甲砜基)苯基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)吗啉(I
‑
24)，亚氨基(甲基)(4
‑
(4
‑
((R)
‑3‑
甲基吗啉基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
基)苯基)
‑
λ6‑
亚磺酰(I
‑
25)，(R)
‑4‑
(4
‑
(3
‑
甲基吗啉代)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
基)苯磺酰胺(I
‑
26)，(R)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
(3
‑
甲基吗啉代)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
基)苯基)乙酰
‑1‑
酮(I
‑
27)，(R)
‑5‑
(4
‑
(3
‑
甲基吗啉代)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]嘧啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
基)嘧啶
‑2‑
胺(I
‑
28)，(R)
‑4‑
(7
‑
(2
‑
甲氧基嘧啶
‑5‑
基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]吡啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基吗啉(I
‑
29)，(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(7
‑
(2
‑
吗啉基吡啶
‑5‑
基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)吗啉(I
‑
30)，(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)吗啉(I
‑
31)，
(R)
‑
(3
‑
(4
‑
(3
‑
甲基吗啉代)
‑7‑
(吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)苯基)甲醇(I
‑
32)，(R)
‑
(4
‑
(4
‑
(3
‑
甲基吗啉代)
‑7‑
(吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)苯基)甲胺(I
‑
33)，亚氨基(甲基)(2
‑
(4
‑
((R)
‑3‑
甲基吗啉代)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
基)苯基)
‑
λ6‑
亚磺酰(I
‑
34)，(R)
‑4‑
(2
‑
(1H
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑7‑
(4
‑
(甲砜基)苯基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基吗啉(I
‑
35)，(R)
‑4‑
(2
‑
(1H
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑7‑
(4
‑
(甲砜基)苯基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基吗啉(I
‑
36)，(R,E)
‑3‑
甲基
‑4‑
(7
‑
(2
‑
(吡啶
‑2‑
基)乙烯基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)吗啉(I
‑
37)，(R)
‑4‑
(7
‑
(环丙炔基)
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基吗啉(I
‑
38)，(R)
‑2‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
‑4‑
(3
‑
甲基吗啉代)
‑
N
‑
(吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
胺(I
‑
39)，(R)
‑2‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
甲基
‑4‑
(3
‑
甲基吗啉代)
‑
N
‑
(吡啶
‑4‑
基)噻吩[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
胺(I
‑
40)，(R)
‑2‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
‑4‑
(3
‑
甲基吗啉代)
‑
N
‑
(4
‑
(甲磺酰基)苯基)噻吩[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
胺(I
‑
41)，(R)
‑2‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑4‑
(3
‑
甲基吗啉代)噻吩[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
胺(I
‑
42)，(R)
‑
((2
‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
‑4‑
(3
‑
甲基吗啉代)噻吩[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
基)亚氨基)二甲基
‑
λ6‑
亚磺酰(I
‑
43)，((2
‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
‑4‑
((R)
‑3‑
甲基吗啉代)噻吩[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
基)亚氨基)(甲基)(吡啶
‑2‑
基)
‑
λ6‑
亚磺酰(I
‑
44)，(R)
‑2‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
‑4‑
(3
‑
甲基吗啉代)
‑
N
‑
(吡嗪
‑2‑
基)噻吩[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
胺(I
‑
45)，(R)
‑2‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
‑4‑
(3
‑
甲基吗啉代)
‑
N
‑
(哒嗪
‑4‑
基)噻吩[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
胺(I
‑
46)，(R)
‑2‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑3‑
基)
‑4‑
(3
‑
甲基吗啉代)噻吩[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
胺(I
‑
47)，(R)
‑2‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
‑4‑
(3
‑
甲基吗啉代)
‑
N
‑
(吡啶
‑4‑
基甲基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
胺(I
‑
48)，(R)
‑4‑
(2
‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
‑7‑
(吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基吗啉(I
‑
49)，(R)
‑1‑
(4
‑
(3
‑
甲基吗啉代)
‑7‑
(吡啶
‑4‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑2‑
胺(I
‑
50)，(R)
‑4‑
(2
‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
‑7‑
(甲砜基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基吗
啉(I
‑
51)，(R)
‑
(2
‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
‑4‑
(3
‑
甲基吗啉代)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
基)二甲基氧化磷(I
‑
52)，(R)
‑4‑
(2
‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
‑7‑
(吗啉代甲基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基吗啉(I
‑
53)，(R)
‑4‑
(2
‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
‑7‑
(吡啶
‑4‑
基硫基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基吗啉(I
‑
54)，(R)
‑4‑
(2
‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
‑7‑
(吡啶
‑4‑
基砜基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基吗啉(I
‑
55)，(2
‑
(...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈亚东，段云鑫，程浩东，庄丽丽，夏佳玮，陆涛，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：