杂芳基酰胺类衍生物及其作为TGR5激动剂的应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的杂芳基酰胺类TGR5激动剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体或前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、X1、X2、X3和Y如说明书中所定义；本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法、药物制剂、药物组合物以及这些化合物在制备治疗和/或预防与TGR5活性调节有关的疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
1、
本专利技术属于医药
，具体涉及一种TGR5激动剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体或前药；本专利技术还涉及这些化合物的制备方法、药物制剂、药物组合物及在用于制备治疗和/或预防与TGR5活性调节有关的疾病中的用途。2、
技术介绍
目前糖尿病在全球正处于快速增长时期，全球受糖尿病直接影响的人数超过2.5亿，占世界人口的6％，另有3.18亿人患有糖代谢不足。我国已成为全球糖尿病患病率增长速度最快的国家之一，目前约有4000万糖尿病患者和糖耐量减低者，患者人次仅次于印度，位居世界第二，糖尿病需终身监测及治疗，如得不到良好控制，将会导致患者继发心血管疾病，失明、脑卒中、糖尿病肾病、糖尿病坏疽等等并发症，严重危害人的健康和生命。糖尿病中90％以上是Ⅱ型糖尿病，也称非胰岛素依赖性糖尿病，该病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏。目前，Ⅱ型糖尿病在数个水平上治疗，包括饮食、运动、胰岛素和药物治疗，其中70％以上的患者采用药物治疗，所使用的药物主要有(1)作用于胰腺β细胞，促进胰岛素分泌的磺酰脲类和格列奈类；(2)作用于骨骼肌、脂肪组织，改善对胰岛素敏感性的双胍类；(3)作用于过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)，增加骨骼肌和脂肪组织对胰岛素敏感性的噻唑烷二酮类；(4)作用于α-葡萄糖苷酶，以减少餐后糖类吸收的α-葡萄糖苷酶抑制剂；虽然这些药物在控制血糖方面通常是有效的，但是会产生一些副作用，包括低血糖、肠胃问题、体重增加和水肿。此外，有效性也随着时间延长而逐渐减退。GLP-1，是一种肠促胰岛素，它具有促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空等作用。研究显示，Ⅱ型糖尿病会减弱GLP-1的分泌，从而使体内血糖水平升高，而GLP-1为肽类化合物无法口服，从而大大抑制了它在临床上的应用。TGR5，又名GPBAR1,M-BAR,GPR131,GPCR19,BG37和MGC40597，由VujiKawamata首次发现[BiochemBiophysResCommun298,714-719(2002)]，是一种胆汁酸膜受体，由330个氨基酸组成，包含7个跨膜结构域，是GPCR家族的一员。主要分布在肠道、脂肪组织、肌肉组织和胆囊中。在不同细胞类型中，TGR5的激活可发挥不同的作用，在巨噬细胞中，TGR5激活能够降低炎性细胞因子产生；在脂肪细胞和肌肉细胞中，TGR5激活能够增加能量消耗，除了TGR5参与能量平衡外，胆汁酸激活TGR5后，能够提高细胞内cAMP的积累，从而促进小鼠肠内分泌细胞分泌GLP-1。根据TGR5组织细胞表达特点和功能关系，激活该受体可促进GLP-1及胰岛素分泌，有助于血糖控制。胆汁酸在体内能够激活TGR5受体，从而提高GLP-1的水平，达到降低血糖的目的，近年来，一系列具有TGR5激活作用的胆汁酸衍生物被开发，继而，一系列能够激活TGR5受体的小分子也陆续合成出来，专利WO2010049302、WO2011089099及CN102850321A公开了一系列结构类似的三芳香环类TGR5激动剂化合物，这类TGR5激动剂有望成为潜在的抗糖尿病治疗药物。因此，丰富TGR5激动剂的种类，研发具有高效、低毒、副作用小的抗糖尿病药物，对于糖尿病的治疗，提高患者生活水平具有非常重要的意义。3、
技术实现思路
本专利技术提供了一种作为TGR5激动剂的有效的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体或前药，具体方案如下：方案1、如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体或前药：其中，X1、X2和X3分别独立的选自CR12或N，且X1、X2和X3至少有一个为N；Y选自不存在，CR13R13，，NR13，O或S；R12、R13和R13，分别独立的选自氢，卤素，氨基、羟基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，或C1-6烷氧基；R1选自氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，或任选被一个或多个Q1取代的3-8元环烷基、3-8元环烷基-C1-6烷基、3-8元杂环基；每个Q1独立的选自羟基，卤素，氨基，氰基，硝基，羧基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；R2、R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢，羟基，卤素，硝基，羧基，氰基，氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羧基C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基磺酰基，二C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基，或任选被一个或多个Q2取代的3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；每个Q2独立的选自羟基，卤素，氰基，氨基，硝基，羧基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；或者，R1和R2一起构成-Z-(CR14R15)n-并且与所连接的原子形成环，其中Z选自-CR16R17-，O，S，-C(O)-或NR18；n选自1、2或3；R14、R15、R16、R17分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，或3-8元杂环基；R18选自氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，或任选被一个或多个Q3取代的3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、3-8元环烷基-C1-6烷基、3-8元杂环基-C1-6烷基、5-6元杂芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基；每个Q3独立的选自羟基，卤素，氨基，氰基，硝基，羧基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；R7、R8、R9、R10或R11分别独立的选自氢，羟基，卤素，硝基，羧基，氰基，氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羧基C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基磺酰基，二C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基，或任选被一个或多个Q4取代的C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；每个Q4独立的选自羟基，卤素，氨基，氰基，硝基，羧基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；或者，R7、R8、R9、R10或R11中的任意两个相邻基团与其连接的碳原子共同形成3-8元环烷基，3-8元杂环基，苯基，或5-6元杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体或前药：其中，X1、X2和X3分别独立的选自CR12或N，且X1、X2和X3至少有一个为N；Y选自不存在，CR13R13，，NR13，O或S；R12、R13和R13，分别独立的选自氢，卤素，氨基、羟基，氰基，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，或C1‑6烷氧基；R1选自氢，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，羟基C1‑6烷基，氨基C1‑6烷基，羧基C1‑6烷基，或任选被一个或多个Q1取代的3‑8元环烷基、3‑8元环烷基‑C1‑6烷基、3‑8元杂环基；每个Q1独立的选自羟基，卤素，氨基，氰基，硝基，羧基，C1‑6烷基，或C1‑6烷氧基；R2、R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢，羟基，卤素，硝基，羧基，氰基，氨基，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，羟基C1‑6烷基，氨基C1‑6烷基，羧基C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，卤代C1‑6烷氧基，羟基C1‑6烷氧基，氨基C1‑6烷氧基，羧基C1‑6烷氧基，C1‑6烷基氨基，二C1‑6烷基氨基，氨基羰基，C1‑6烷基氨基羰基，二C1‑6烷基氨基羰基，C1‑6烷基羰基，C1‑6烷基羰基氨基，C1‑6烷基羰基氧基，C1‑6烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1‑6烷基磺酰基，C1‑6烷基磺酰氨基，C1‑6烷基氨基磺酰基，二C1‑6烷基氨基磺酰基，C1‑6烷基磺酰基‑C1‑6烷氧基，C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基磺酰基，或任选被一个或多个Q2取代的3‑8元环烷基、3‑8元杂环基、苯基、5‑6元杂芳基；每个Q2独立的选自羟基，卤素，氰基，氨基，硝基，羧基，C1‑6烷基，或C1‑6烷氧基；或者，R1和R2一起构成‑Z‑(CR14R15)n‑并且与所连接的原子形成环，其中Z选自‑CR16R17‑，O，S，‑C(O)‑或NR18；n选自1、2或3；R14、R15、R16、R17分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，或3‑8元杂环基；R18选自氢，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，羟基C1‑6烷基，羧基C1‑6烷基，氨基C1‑6烷基，C1‑6烷基羰基，C1‑6烷基磺酰基，或任选被一个或多个Q3取代的3‑8元环烷基、3‑8元杂环基、5‑6元杂芳基、苯基、3‑8元环烷基‑C1‑6烷基、3‑8元杂环基‑C1‑6烷基、5‑6元杂芳基‑C1‑6烷基、苯基‑C1‑6烷基；每个Q3独立的选自羟基，卤素，氨基，氰基，硝基，羧基，C1‑6烷基，或C1‑6烷氧基；R7、R8、R9、R10或R11分别独立的选自氢，羟基，卤素，硝基，羧基，氰基，氨基，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，羟基C1‑6烷基，氨基C1‑6烷基，羧基C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，卤代C1‑6烷氧基，羟基C1‑6烷氧基，氨基C1‑6烷氧基，羧基C1‑6烷氧基，C1‑6烷基氨基，二C1‑6烷基氨基，氨基羰基，C1‑6烷基氨基羰基，二C1‑6烷基氨基羰基，C1‑6烷基羰基，C1‑6烷基羰基氨基，C1‑6烷基羰基氧基，C1‑6烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1‑6烷基磺酰基，C1‑6烷基磺酰氨基，C1‑6烷基氨基磺酰基，二C1‑6烷基氨基磺酰基，C1‑6烷基磺酰基‑C1‑6烷氧基，C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基磺酰基，或任选被一个或多个Q4取代的C2‑6烯基、C2‑6炔基、3‑8元环烷基、3‑8元杂环基、苯基、5‑6元杂芳基；每个Q4独立的选自羟基，卤素，氨基，氰基，硝基，羧基，C1‑6烷基，或C1‑6烷氧基；或者，R7、R8、R9、R10或R11中的任意两个相邻基团与其连接的碳原子共同形成3‑8元环烷基，3‑8元杂环基，苯基，或5‑6元杂芳基。...

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体或前药：其中，X1、X2和X3分别独立的选自CR12或N，且X1、X2和X3至少有一个为N；Y选自不存在，CR13R13，，NR13，O或S；R12、R13和R13，分别独立的选自氢，卤素，氨基、羟基，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，或C1-6烷氧基；R1选自氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，或任选被一个或多个Q1取代的3-8元环烷基、3-8元环烷基-C1-6烷基、3-8元杂环基；每个Q1独立的选自羟基，卤素，氨基，氰基，硝基，羧基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；R2、R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢，羟基，卤素，硝基，羧基，氰基，氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羧基C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基磺酰基，二C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基，或任选被一个或多个Q2取代的3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；每个Q2独立的选自羟基，卤素，氰基，氨基，硝基，羧基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；或者，R1和R2一起构成-Z-(CR14R15)n-并且与所连接的原子形成环，其中Z选自-CR16R17-，O，S，-C(O)-或NR18；n选自1、2或3；R14、R15、R16、R17分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，或3-8元杂环基；R18选自氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，或任选被一个或多个Q3取代的3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、3-8元环烷基-C1-6烷基、3-8元杂环基-C1-6烷基、5-6元杂芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基；每个Q3独立的选自羟基，卤素，氨基，氰基，硝基，羧基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；R7、R8、R9、R10或R11分别独立的选自氢，羟基，卤素，硝基，羧基，氰基，氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羧基C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基磺酰基，二C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基，或任选被一个或多个Q4取代的C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；每个Q4独立的选自羟基，卤素，氨基，氰基，硝基，羧基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；或者，R7、R8、R9、R10或R11中的任意两个相邻基团与其连接的碳原子共同形成3-8元环烷基，3-8元杂环基，苯基，或5-6元杂芳基。2.如权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体或前药：其中，X3为N，X1、X2可分别独立的选自CR12或N，且X1、X2不同时为N；Y选自CR13R13，，NR13或O；R12选自氢，卤素，甲基，乙基，甲氧基或三氟甲基；R13和R13，分别独立的选自氢，卤素，甲基，乙基或甲氧基。3.如权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体或前药：其中，X1为N，X2为CR12，X3选自CR12或N；Y选自不存在或NR13；R12选自氢，卤素，甲基，乙基，甲氧基或三氟甲基；R13选自氢，甲基或乙基。4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构
\t体或前药：其中，R1选自氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，或任选被1-3个Q1取代的5-6元环烷基、5-6元环烷基-C14烷基、5-6元杂环基；每个Q1独立的选自羟基，卤素，氨基，氰基，硝基，羧基，C1-4烷基，或C1-4烷氧基；R2、R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，羟基C1-4烷氧基，氨基C1-4烷氧基，羧基C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，氨基羰基，C1-4烷基氨基羰基，二C1-4烷基氨基羰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基羰基氧基，C1-4烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷基氨基磺酰基，二C1-4烷基氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基-C1-4烷氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷基磺酰基，或任选被1-3个Q2取代的5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；每个Q2独立的选自羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，或C1-4烷氧基；或者，R1和R2一起构成-Z-(CR14R15)n-并且与所连接的原子形成环，其中Z选自-CR16R17-，O或NR18；n选自1、2或3；R14、R15、R16、R17分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，或5-6元杂环基；R18选自氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基磺酰基，或任选被1-3个Q3取代的5-6元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基、苯基、5-6元环烷基-C1-4烷基、5-6元...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37