芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途技术

本发明专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类如下通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及在制备预防或治疗由TGR5介导的疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及ー类芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其制备方法，本专利技术还涉及所述化合物在制备预防或治疗由TGR5介导的疾病的药物中的应用，以及含有所述化合物的药物组合物。
技术介绍
TGR5是ー种G蛋白偶联受体，又称作hGPCR19，BG37，M-BAR等。它主要在肺，脾，肠以及单核细胞中表达，人类的TGR5氨基酸序列与牛，兔，大鼠，小鼠的相应序列分别有86%，90%，82%和83%的相似度。当TGR5被激活时，它可以导致细胞内的cAMP水平升高，从而促使肠细胞分泌的GLP-I増加，进而产生降糖作用。 胰高血糖素样肽-I (GLP-I)，是ー种肠促胰岛素，它具有促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空等作用。研究显示，II型糖尿病会减弱GLP-I的分泌，从而使体内血糖水平升高。但是，因为肽类化合物无法ロ服从而大大抑制了其在临床的应用。胆汁酸在体内能够激活TGR5受体，从而提高GLP-I的水平，达到降低血糖水平的作用。受此启发，近年来，一系列具有TGR5激动作用的胆汁酸衍生物被开发出来，紧接着，一系列具有TGR5激动作用的小分子化合物也被设计和合成出来，大大丰富了 TGR5激动剂的种类和数量，它们同胆汁酸一祥在激活TGR5后，诱导了 GLP-I在体内的分泌，从而可以达到降低血糖的作用，这类TGR5激动剂有望成为新的治疗糖尿病的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的之ー是提供如下通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐权利要求1.一类如下通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐2.根据权利要求I所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其中， X代表CH或者N ; R3、R4、R5和R6各自独立地代表氢、CV4烷基、Cy卤代烷基或者卤素； R7、R8> R10和R11各自独立地为氢、齒素、羟基、Cy烷酰基、CV4烷氧基、Cy烷基； R9代表氢；卤素；轻基；(V4烷基；用卤素、CV4烷氧基羰基、羧基、-C( = 0)順((；_2亚烷基)C( = 0)0(Ch 烷基)、-C( = 0)NH(C1^2 亚烷基)COOH、-C( = 0)N(CH3) (C1^2 亚烷基)C00H、-C ( = 0) N(CH3) (C1^2 亚烷基)C ( = 0) 0 (C1^4 烷基)取代的 C1^4 烷基;C2_4 烯基；用 C1^4烧氧基擬基、竣基取代的C2_4稀基；C2_4块基；用轻基、CV4烧氧基擬基、竣基取代的C2_4块基；(V4烷氧基或CV4烷基酰基； 或者，R7、R8、R9、R10和R11中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成取代或未取代的苯环、取代或未取代的5元或者6元杂环，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢、卤素、C1^4烧基,其中,所述取代的取代基为卤素或Ci_4烧基； R1代表氢、CV4烷基； R2代表氢I、齒素、CV4烧基、二氣甲基、CV4烧氧基、CV4烧硫基、用一个或者两个Cu烧基取代的胺基； 或者，R2和R1可以连接在一起形成-Y- (CH2) n-，其与相邻的N和苯环上的碳构成5-7元的杂环； 其中，n = I或2 ; Y代表氧、硫、NR12、CH2 ； R12代表氢、C1^4烷基、C2_4烯基、C2_4烯基Cy烷基、C3_5环烷基、C3_5环烷基Cy烷基、羧基、竣基Ci_2烧基、未取代或1 素取代的CV4烧基擬基、Cu烧氧基擬基Ci_2烧基、Cp4烧氧基擬基。3.根据权利要求2所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其中， X代表CH或者N ; R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、三氟甲基、氟或者氯； R7' R8、R10和R11各自独立地为氢、氟、氯、乙酰基、甲氧基或甲基； R9代表氢、卤素、羟基、甲基、甲氧基、乙酰基、2-乙氧羰基乙基、2-羧基乙基、2-乙基、2-乙基、2-(N-乙氧羰基甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-羧基甲基氨基甲酰基)乙基、2-乙基、2-乙基、反式-2-乙氧擬基乙烯基、反式-2-羧基乙烯基、反式-3-甲氧擬基-I-丙烯基、反式-3-异丁氧擬基_1_丙烯基、反式_3_羧基-I-丙烯基、3-轻基-I-丙块基； 或者，R7、R8、R9、R10和R11中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成取代或未取代的苯环、吡啶环、呋喃环、异噁唑环、噻唑环、吡咯环、噻吩环、I，3- 二氧杂环戊烷，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢和氯，其中，所述取代的取代基为氯、甲基或乙基； R1为氢、甲基； R2代表氢、氯、甲基、甲氧基； 或者，R2和R1可以连接在一起形成-Y- (CH2) n-，其与相邻的N和苯环上的碳构成5-7元的杂环； 其中，n = 2 ；Y代表 NR12、CH2 ； Ri2代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、稀丙基、甲氧基擬基甲基、叔丁氧基擬基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、乙酰基、氯乙酰基。4.根据权利要求I所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其中，所述芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物如通式(II)所示5.根据权利要求4所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其中， 其中，R3 Rn、X、Y和n的定义同权利要求2。6.根据权利要求5所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其中， 其中，R3 Rn、X、Y和n的定义同权利要求3。7.根据权利要求I所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其中， X代表CH ； R3、R4、R5和R6各自独立地代表氢、卤素或者Cy烷基； R7、R8> R10和R11各自独立地为氢、齒素、羟基、Cu烷酰基、CV7烷氧基、Cu烷基； R9代表氢；卤素；轻基；(V7烷基；用卤素、CV7烷氧基羰基、羧基、-C( = 0)順((；_4亚烷基)C ( = 0) 0 (Ch 烷基)、-C ( = 0) NH (C1^4 亚烷基)COOH、-C ( = 0) N (CH3) (C1^4 亚烷基)C00H、-C ( = 0) N(CH3) (C1^4 亚烷基)C ( = 0) 0 (C1^4 烷基)取代的 C1^ 烷基；C2_7 烯基；用 C1^烧氧基擬基、竣基取代的C2_7稀基；C2_7块基；用轻基、CV7烧氧基擬基、竣基取代的C2_7块基；CV7烷氧基或CV7烷基酰基； 或者，R7、R8、R9、R10和R11中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成取代或未取代的5元或者6元环，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢、卤素、CV4烷基，其中，所述取代的取代基为齒素或Cu烧基； R1为氢、C卜6烧基； R2代表龜*、齒素、CV4烧基、Cu齒代烧基、C^4烧氧基、Cu烧硫基； 或者，R2和R1可以连接在一起形成-Y- (CH2) n-，其与相邻的N和苯环上的碳构成5-7元的杂环； 其中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类如下通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐：其中，X代表CH或者N；R3、R4、R5和R6各自独立地代表氢、C1？7烷基、C1？7卤代烷基或者卤素；R7、R8、R10和R11各自独立地为氢、卤素、羟基、C1？7烷酰基、C1？7烷氧基、C1？7烷基；R9代表氢；卤素；羟基；C1？7烷基；用卤素、C1？7烷氧基羰基、羧基、？C(＝O)NH(C1？4亚烷基)C(＝O)O(C1？4烷基)、？C(＝O)NH(C1？4亚烷基)COOH、？C(＝O)N(CH3)(C1？4亚烷基)COOH、？C(＝O)N(CH3)(C1？4亚烷基)C(＝O)O(C1？4烷基)取代的C1？7烷基；C2？7烯基；用C1？7烷氧基羰基、羧基取代的C2？7烯基；C2？7炔基；用羟基、C1？7烷氧基羰基、羧基取代的C2？7炔基；C1？7烷氧基或C1？7烷基酰基；或者，R7、R8、R9、R10和R11中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成取代或未取代的5元或者6元环，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢、卤素、C1？4烷基，其中，所述取代的取代基为卤素或C1？4烷基；R1代表氢、C1？6烷基；R2代表氢、卤素、C1？4烷基、C1？4卤代烷基、C1？4烷氧基、C1？6烷硫基、用一个或者两个C1？6烷基取代的胺基；或者，R2和R1可以连接在一起形成？Y？(CH2)n？，其与相邻的N和苯环上的碳构成5？7元的杂环；其中，n＝1、2或3；Y代表氧、硫、NR12、CH2；R12代表氢、C1？10烷基、C2？6烯基、C2？6烯基C1？4烷基、C3？8环烷基、C3？8环烷基C1？4烷基、未取代或卤素取代的C1？8烷基羰基、羧基、羧基C1？4烷基、C1？8烷氧基羰基C1？4烷基、C1？10烷氧基羰基；所述的卤素为氟、氯、溴或碘。FSA00000526828500011.tif...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：冷颖，沈建华，段宏亮，宁萌萌，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：