一类具有利尿作用的化合物制造技术

本发明专利技术涉及一类具有利尿作用的化合物及其制备方法和用途。具体地，涉及一类具有如下式Ⅰ的具有利尿作用的化合物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法及其在预防或治疗与精氨酸加压素V1a受体、精氨酸加压素V1b受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一类具有利尿作用的化合物及其制备方法和用途，这些化合物具有对精氨酸血管加压素Vla受体、Vlb受体以及V2受体的拮抗活性，并因此可应用于治疗多种疾病，包括高血压、雷氏综合症、痛经、早产、促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱、肾上腺增生、抑郁症、慢性充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭/肝硬化/抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病。
技术介绍
I.精氨酸血管加压素Vla、Vlb、V2受体精氨酸血管加压素(arginine vasopressin, AVP),又叫抗利尿激素、血管加压素、 加压素，是脑垂体分泌的一种肽类激素，经受体-G蛋白-第二信使途径，参与机体体液平衡等多种功能的调节。AVP在人体调节游离水的重吸收、体液的等渗浓度、血液容积、血压、细胞收缩、细胞增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演重要角色。精氨酸血管加压素通过与加压素受体(Via、Vlb、V2)结合发挥各种生理作用。加压素受体属于G-蛋白偶联受体超家族，根据受体偶联的第二信使的不同，可以分为Vl受体和V2受体两类。Vl受体包括Vla和Vlb两种亚型，它们偶联于磷酸肌醇信号传导途径，细胞内的Ca2+作为第二信使。激活血管平滑肌和心肌细胞的Vla受体，产生血管收缩、左室后负荷增高和心肌肥厚；激活垂体前叶的Vlb受体，影响促肾上腺皮质激素的分泌；激活肾脏集合管细胞的V2受体,增加肾脏对游离水的重吸收,引起容量负荷过度,增加心室前负荷，并引起低钠血症，导致充血性心力衰竭(Congestive Heart Failure,简称CHF)不良预后。Vla受体分布在血管平滑肌、肌细胞和血小板，参与血管收缩、血小板聚集和肝糖元分解；vib受体分布在脑垂体前叶，调控肾上腺皮质激素的分泌；V2受体主要分布在肾脏的肾集合小管，调控游离水的重吸收。2.充血性心力衰竭伴低钠血症充血性心力衰竭(CHF)是各种原因引起的心脏病的末期阶段，是临床常见的危重症之一，是指心肌(尤其是心室)收缩力减弱，不能有效的输出体循环回流的血液，导致心脏容量增加，体液潴留；同时肾脏功能发生障碍，水和钠的排泄能力减弱，导致水肿。发展到一定程度即出现电解质紊乱，特别是钠、水潴留，当水潴留多于钠潴留时即造成低钠血症。低钠血症是心力衰竭患者常见的合并症,可诱发和加重心力衰竭,从而大大增加了心衰病人的死亡率，是CHF不良预后和死亡的独立预测因子。研究表明，精氨酸血管加压素拮抗剂，是治疗充血性心力衰竭伴低钠血症的有效手段。Vla受体拮抗剂，如Relcovaptan (SR-49059)，对于雷氏综合症、痛经和早产表现出显著疗效；V2受体拮抗剂，如Tolvaptan (0PC-41061)，对于临床上显著的高血容量和正常血容量低钠血症有显著疗效；具有Vla/V2受体双重拮抗活性的化合物，如Conivaptan(YM-087)，对于等容性和高容性低钠血症疗效显著。众多试验表明，精氨酸加压素受体在充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱综合症、高血压、低钠血症的发生、发展和治疗中有着重要作用。而许多有精氨酸加压素受体拮抗活性的药物是目前和未来治疗各种原因所致低钠血症的最佳选择，如考尼伐普坦(Conivaptan)、托伐普坦(Tolvaptan)、莫扎伐普坦(Mozavaptan)等。另外，作用于精氨酸加压素受体的药物在其他心血管疾病的治疗中也有着重要的作用。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供通式I表示的苯并氮杂卓类化合物及其药学上可接受的盐。本专利技术的另一目的是提供该类化合物的制备方法。本专利技术的又一目的是提供该类化合物的医药用途，这类化合物通常具有精氨酸血管加压素受体拮抗活性，因此，该类化合物具有用于制备治疗心血管系统疾病(包括充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱综合症、高容性和等容性低钠血症等)以及心血管保护药物的用途。本专利技术提供如下通式I表示的苯并氮杂卓类化合物以及药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。权利要求1.具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐2.根据权利要求I所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中， Rl为氢、卤素或C1-C6烃基； R2为氢、羟基、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基； R3、R4同为或者各自独立为氢、卤素、C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基； R5、R6、R7同为或者各自独立为氢、卤素、硝基、C1-C6烃基或者C1-C6烷氧基； X为羰基或者磺酰基。3.根据权利要求2所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中， Rl为氯、氟或者氢； R2为氢、轻基或者羰基； R3、R4同为或各自独立为氢，C1-C3烃基； R5、R6、R7同为或者各自独立为氢、氟、氯、硝基、C1-C3烃基或者C1-C3烷氧基； X为羰基或者磺酰基。4.根据权利要求I 3任一项所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中式I化合物为5.根据权利要求I 3任一项所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为式I化合物与无机酸、有机酸成盐。6.根据权利要求5所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐。7.权利要求I 4任一项所述的式I结构的化合物的制备方法，其特征在于苯并氮杂卓类化合物(II )，在二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中，与5-硝基-2-吡啶酰氯类化合物在缚酸剂存在下，室温反应制得中间体(III)，中间体III在乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中，与氯化亚锡或氯化亚锡与浓盐酸的混合物(Tl20°C反应，生成中间体IV，中间体IV在二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中，与苯甲酰卤类或苯磺酰卤类化合物在缚酸剂存在下反应，再经硼氢化钠还原，制得化合物I ;8.根据权利要求7所述的式I结构的化合物的制备方法，其特征在于所述缚酸剂包括硝酸银、三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾。9.一种药物组合物,它包含治疗有效量的如权利要求I 4任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。10.根据权利I 4任一项所述的式I结构的化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗与精氨酸加压素Vla受体、精氨酸加压素Vlb受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病的药物中的用途。11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的与精氨酸加压素Vla受体、精氨酸加压素Vlb受体、精氨酸加压素V2受体、交感神经系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关的疾病包括高血压、雷氏综合症、痛经、早产、促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊舌L、肾上腺增生、抑郁症、慢性充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭/肝硬化/抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症。全文摘要本专利技术涉及一类具有利尿作用的化合物及其制备方法和用途。具体地，涉及一类具有如下式Ⅰ的具有利尿作用的化合物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法及其在预防本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐：其中，R1为氢、卤素、羟基、C1？C6烃基、C1？C6烃氧基、C1？C6烃氨基或卤素取代烃基，所述烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，卤素取代为单取代、二取代或三取代；R2为氢、羟基、C1？C6烃基、C1？C6烃氧基、C1？C6烃氨基或卤素取代烃基，酰基或卤素取代酰基，所述烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，卤素取代为单取代、二取代和三取代；R3、R4同为或者各自独立为氢、卤素、C1？C6烷基、C1？C6烷氧基、苯基、羟基、任意C1？C6烷基取代的氨基、氨基甲酰基取代的C1？C6烷氧基、任意C1？C6烷氨基取代的C1？C6烷氧基、任意卤素取代的苯基甲酰氧基；R5、R6、R7同为或者各自独立为氢、卤素、羟基、羧基、卤素或羟基取代的C1？C6烷基、C1？C6烷氧基、C1？C6烷硫基、C1？C6链烷基取代的酰氧基、C1？C6链烷基取代的酰基、C1？C6烷氧羰基、氰基、硝基、任意C1？C6烷基或链烷酰基取代的氨基、苯基、C3？C8环烷基、C1？C6链烷酰氧基取代的C1？C6烷氧基；卤素取代的C1？C6烷氧基、羟基取代的C1？C6烷氧基、C1？C6烷氧羰基取代的C1？C6烷氧基；X为羰基或者磺酰基。FDA00002075786700011.jpg...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘登科，刘颖，杨传伟，牛端，穆帅，谭初兵，周植星，陈旭，王平保，刘昌孝，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：