一种具有趋骨性的去铁敏衍生化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术开发了一种具有趋骨性的去铁敏衍生物及其制备方法和应用。更具体来说，本发明专利技术提供了一种具有式(1)的结构的化合物及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、酰卤、水合物或溶剂合物。本发明专利技术还提供了该式(1)的化合物的制备方法及其在制备用于治疗骨质疏松、骨坏死、骨折延迟性愈或不愈合和骨缺损的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种去铁敏衍生化合物，通过对该化合物进行结构改性，使得该化合物同时具有优良的铁络合能力和骨亲和性。本专利技术还提供了该去铁敏衍生化合物的制备方法及其在制备用于治疗骨质疏松、骨坏死、骨折延迟性愈合或不愈合和骨缺损的药物中的应用。
技术介绍
骨质疏松症(osteoporosis，OP)是以骨量进行性降低、骨微结构破坏、骨脆性增加为主要病理特征的骨代谢性疾病，易发骨折是骨质疏松导致的最严重后果之一。骨质疏松不仅是危害老年人尤其是绝经后妇女健康及影响其生活质量的医学问题，而且已成为当今老龄社会的严重社会问题，为此，世界各国都倾注大量的人力、物力，以期在阐明其发生机理的基础上，提出合理、强效的防治策略。骨质疏松的药物治疗，除应用钙制剂和促进钙吸收的基础干预外，还包括雌激素类、选择性雌激素受体调节剂、降钙素类、二磷酸盐类、甲状旁腺素、锶盐等。目前，针对骨转换过程中，成骨细胞性骨形成与破骨细胞性骨吸收功能间“耦联”因子，正在研制或正在进行临床试验RANKL蛋白和骨硬化蛋白可溶性抗体等治疗骨质疏松的生物制剂。缺血性骨坏死尤其是缺血性股骨头坏死(Osteonecrosis of the femoral head,ONFH)，分创伤性与非创伤性两类，皆以骨进行性坏死、骨吸收为主要病理特征。在关节部位(如ONFH)，因软骨下骨坏死、吸收，可造成关节软骨塌陷，致残率高。老年人骨质疏松性髋部骨折，是创伤性ONFH的主要病因。迄今，有关缺血性骨坏死的发病机制不清，其有效的治疗药物缺乏，目前尝试性应用低分子肝素、二膦酸盐、普伐他汀等药物治疗的有效性有待确定或难以凑效。尽管骨质疏松与骨坏死间的关联性尚待阐明，但越来越多的研究表明，骨质疏松的发生和发展与体内铁过载和骨组织供血不足(尤其在老年人)密切相关，并且已被认为是骨质疏松症的发生和发展的独立因素；不明原因所致骨组织血供障碍是骨坏死发生发展的始动因素，亦为现在共识的观点。因此，改善和恢复骨组织血供，不仅具有保护骨组织构筑、防治骨质疏松和骨坏死的功效，而且因骨质疏松性骨折的减少，将使骨坏死的发病率减低。去铁敏，又名去铁胺(deferoxamine，DFO)，具有式(3)所示的结构，其可以1:1比例与Fe3+结合。DFO作为铁离子络合剂，于1970年代开始应用于临床，主要用于治疗血色素沉着病和地中海贫血、镰状细胞贫血等由于输血引起的慢性铁负荷过重的疾病。近年来申请者的研究发现，DFO络合铁离子的特性，可激活成骨细胞细胞低氧/低氧诱导因子(HIF)-α通路，而刺激骨组织血管新生，进而促进骨形成和骨修复，DFO激活低氧/HIF-α通路可促进骨形成的有益作用，正在引导药用低氧模拟化合物的研发及骨病损的防治，并呈热点研究内容的发展趋势。因此，DFO可至少通过直接络合骨组织中过载铁离子和间接诱生骨组织血管的二种途径，而发挥骨保护作用。虽然，DFO使用相对安全，但半衰期短，需缓慢皮下或静脉输注，并因DFO水溶性的特点和骨血流量、代谢相对低下的特征，使DFO在骨组织中的分布率较低；加大DFO剂量和用药时间，可引起听力或视力障碍、生长发育迟缓、骨骼变形等不良反应，从而限制了DFO的骨作用效果，目前还难以适用于进行性骨丢失疾病的系统性药物治疗。为了解决以上问题，本专利技术的专利技术人发现，通过对DFO进行特殊的结构改性，可以使其呈现对骨组织具有亲和性的特点，同时不影响DFO络合铁离子的活性，由此得到具有趋骨性的DFO衍生化合物，使用该化合物能够实现将DFO导入并浓集于骨组织中，以期特异性地增加DFO在骨组织中的浓度，提高其防治骨质疏松、骨坏死等骨代谢性疾病药效，减少药物系统性不良作用。
技术实现思路
本专利技术的第一个方面提供了一种式(1)所示的化合物，及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、酰卤、水合物或溶剂合物：其中R1选自以下基团：取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烯基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烯氧基、氟、氯、溴和碘；R2-R4各自独立地选自各自独立地以下基团：羟基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烯基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烯氧基、氟、氯、溴和碘；R5-R7各自独立地选自以下基团：氢、羟基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烯基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烯氧基、氟、氯、溴和碘；R8-R45各自独立地选自以下基团：氢、羟基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烯基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烯氧基、氟、氯、溴和碘；m是选自以下的整数：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；A是源自包含1-8个氮原子和2-6个羧基的有机多元酸的基团，通过其中的一个氮原子与式(1)所示化合物的其它部分相连。根据本专利技术的一个实施方式，所述A基团是选自以下的基团，通过所示氮原子的单键与式(1)所示化合物的其它部分相连：在以上基团中，n是选自以下的整数：1、2、3、4、5和6。根据本专利技术的一个优选的实施方式，在式(1)所示的化合物中，R1选自以下基团：取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烯基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烯氧基、氟、氯、溴和碘；R2-R4各自独立地选自以下基团：羟基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烯基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烯氧基、氟、氯、溴和碘；R5-R7各自独立地选自以下基团：氢、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烯基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烯氧基、氟、氯、溴和碘；R8-R45各自独立地选自以下基团：氢、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烯基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烯氧基、氟、氯、溴和碘。本专利技术的第二个方面提供了一种用来制备所述式(1)的化合物的方法，该方法包括以下步骤：(i)使得包含1-8个氮原子和2-6个羧基的有机多元酸与醇反应，以对所述有机多元酸所有的羧基进行保护；(ii)使得步骤(i)制得的羧基收到保护的有机多元酸与C3-C14二酸的酸酐反应；(iii)使得步骤(ii)的产物与具有式(2)的去铁敏或去铁敏衍生物反应；(iv)对步骤(iii)制得的产物的受到保护的羧基进行脱保护，得到式(1)的化合物:其中在式(2)所示的结构中，R1选自以下基团：取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烯基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烯氧基、氟、氯、溴和碘；优选取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烯基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烯氧基、氟、氯、溴和碘；R2-R4各自独立地选自以下基团：羟基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烯基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烯氧基、氟、氯、溴和碘；优选羟基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(1)所示的化合物，及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、酰卤、水合物或溶剂合物：其中R1选自以下基团：取代或未取代的C1‑C10烷基、取代或未取代的C1‑C10烯基、取代或未取代的C1‑C10烷氧基、取代或未取代的C1‑C10烯氧基、氟、氯、溴和碘；R2‑R4各自独立地选自各自独立地以下基团：羟基、取代或未取代的C1‑C10烷基、取代或未取代的C1‑C10烯基、取代或未取代的C1‑C10烷氧基、取代或未取代的C1‑C10烯氧基、氟、氯、溴和碘；R5‑R7各自独立地选自以下基团：氢、羟基、取代或未取代的C1‑C10烷基、取代或未取代的C1‑C10烯基、取代或未取代的C1‑C10烷氧基、取代或未取代的C1‑C10烯氧基、氟、氯、溴和碘；R8‑R45各自独立地选自以下基团：氢、羟基、取代或未取代的C1‑C10烷基、取代或未取代的C1‑C10烯基、取代或未取代的C1‑C10烷氧基、取代或未取代的C1‑C10烯氧基、氟、氯、溴和碘；m是选自以下的整数：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；A是源自包含1‑8个氮原子和2‑6个羧基的有机多元酸的基团，通过其中的一个氮原子与式(1)所示化合物的其它部分相连。...

【技术特征摘要】
1.一种式(1)所示的化合物，及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、酰卤、水合物或溶剂合物：其中R1选自以下基团：取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烯基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烯氧基、氟、氯、溴和碘；R2-R4各自独立地选自各自独立地以下基团：羟基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烯基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烯氧基、氟、氯、溴和碘；R5-R7各自独立地选自以下基团：氢、羟基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烯基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烯氧基、氟、氯、溴和碘；R8-R45各自独立地选自以下基团：氢、羟基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烯基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烯氧基、氟、氯、溴和碘；m是选自以下的整数：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；A是源自包含1-8个氮原子和2-6个羧基的有机多元酸的基团，通过其中的一个氮原子与式(1)所示化合物的其它部分相连。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述A基团是选自以下的基团，通过所示氮原子的单键与式(1)所示化合物的其它部分相连：在以上基团中，n是选自以下的整数：1、2、3、4、5和6。3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1选自以下基团：取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烯基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烯氧基、氟、氯、溴和碘；R2-R4各自独立地选自以下基团：羟基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烯基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烯氧基、氟、氯、溴和碘；R5-R7各自独立地选自以下基团：氢、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烯基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烯氧基、氟、氯、溴和碘；R8-R45各自独立地选自以下基团：氢、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烯基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烯氧基、氟、氯、溴和碘。4.一种用来制备如权利要求1-3中任一项所述的化合物的方法，该方法包括以下步骤：(i)使得包含1-8个氮原子和2-6个羧基的有机多元酸与醇反应，以对所述有机多元酸所有的羧基进行保护；(ii)使得步骤(i)制得的羧基受到保护的有机多元酸与C3-C14二酸的酸酐反应；(iii)使得步骤(ii)的产物与具有式(2)的去铁敏或去铁敏衍生物反应；(iv)对步骤(iii)制得的产物的受到保护的羧基进行脱保护，得到式(1)的化合物:其中R1选自以下基团：取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烯基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烯氧基、氟、氯、溴和碘；优选取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烯基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烯氧基、氟、氯、溴和碘；R2-R4各自独立地选自以下基团：羟基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烯基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烯氧基、氟、氯、溴和碘；优选羟基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烯基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烯氧基、氟、氯、溴和碘；R5-R7各自独立地选自以下基团：...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓廉夫，陆俊，齐进，江敏，
申请(专利权)人：上海市伤骨科研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31