非全身性TGR5激动剂制造技术

结构(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、药学可接受的盐或前药，其中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11、R12、A1、A2、X、Y和Z如本文所定义。还提供了该化合物作为TGR5激动剂的用途以及用于治疗包括II型糖尿病在内的各种适应征的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】结构⑴的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、药学可接受的盐或前药，如本文所定义。还提供了该化合物作为TGR5激动剂的用途以及用于治疗包括II型糖尿病在内的各种适应征的用途。【专利说明】非全身性TGR5激动剂 相关申请的交叉引用 根据35U.S.C. § 119(e)，本申请要求2011年12月21日提交的第61/578, 814号 美国临时专利申请和2012年4月20日提交的第61/636, 245号美国临时专利申请的权益。 上述申请通过引用整体并入本文。 背景
本专利技术一般地涉及具有作为TGR5激动剂的活性的化合物，特别是非全身作用的 TGR5激动剂。该化合物可用于治疗许多TGR5介导的疾病或病况，包括糖尿病。 相关抟术的描沭 糖尿病是对人类健康不断增加的威胁。例如，目前估计在美国约1600万人患有糖 尿病。II型糖尿病占糖尿病病例的约90% -95%，每年造成约193, 000名美国居民死亡。 II型糖尿病是所有死亡中的第七大诱因。在西方社会，II型糖尿病目前影响了 6%的成年 人口，随着世界范围内的频率，预计每年增长6%。虽然有可以使特定个人患上II型糖尿病 的某些遗传特征，但是目前该疾病的发病率增长的驱动力是不断增加的久坐的生活方式、 饮食以及现在盛行于发达国家的肥胖。约80%患有II型糖尿病的糖尿病患者显著超重。 此外，越来越多的年轻人正在患上该疾病。II型糖尿病是目前国际上公认的21世纪人类健 康的主要威胁之一。 II型糖尿病表现为无法充分调节血糖水平并且特征可在于胰岛素分泌缺陷或胰 岛素抗性。即，患有II型糖尿病的患者具有过少的胰岛素或者不能有效利用胰岛素。胰岛 素抗性是指身体组织不能对内源性胰岛素进行适当的反应。胰岛素抗性的产生是由于多种 因素，包括遗传、肥胖、年龄增长以及长时间患有高血糖。尽管II型糖尿病可以出现在任 何年龄，但是最常见地，在成年期内变得明显。然而，II型糖尿病在儿童中的发病率不断增 力口。在糖尿病患者中，葡萄糖水平在血液和尿液中增长，引起排尿过频、口渴、饥饿以及脂肪 和蛋白质代谢的问题。如果不及时治疗，糖尿病可以导致危及生命的并发症，包括失明、肾 衰竭和心脏疾病。 目前分几个级别治疗II型糖尿病。第一级治疗是通过单独地或与治疗剂组合的 饮食和/或锻炼。此类试剂可以包括胰岛素或降低血糖水平的药物。约49%的患有II型 糖尿病的个体需要口服药物，约40%需要胰岛素注射或者胰岛素注射和口服药物的组合， 而10 %仅使用节食和锻炼。 传统的治疗包括：胰岛素促分泌剂，诸如磺酰脲类，其增加胰腺β -细胞的胰岛素 生成；降糖效应物，诸如二甲双胍，其降低肝脏的葡萄糖生成；过氧化物酶体增殖物激活受 体Y (PPARY)活化剂，诸如噻唑烷二酮，其增强胰岛素的作用；以及α-葡糖苷酶抑制剂， 其干扰肠葡萄糖生成。然而，存在着与目前可用的治疗相关的缺陷。例如磺酰脲类和胰岛 素注射剂可以与低血糖发作和体重增加有关。此外，随着时间的推移,患者往往失去对磺酰 脲类的反应能力。二甲双胍和α-葡糖苷酶抑制剂通常导致胃肠问题并且PPARy激动剂 趋于引起体重增加和水肿。 最近，市场上已引进了延长或模仿自然分泌的肠促胰岛素激素作用的新试剂 (Neumiller，J Am Pharm Assoc. 49 (增刊 I) :S16_S29, 2009)。肠促胰岛素是一组当在肠 道中感应到营养物（尤其是葡萄糖）时从胰腺的β细胞中释放的胃肠激素。两种最重要 的肠促胰岛素激素为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP)和GLP-1，这两种激素以葡萄糖依 赖方式刺激胰岛素分泌并且抑制胰高血糖素分泌。然而，由于其体内半衰期非常短，所以 将GLP-I自身作为糖尿病临床治疗是不切实际的。为了解决这个问题，设计了对于治疗 T2DM是目前可用的或处于监管审查中的基于肠促胰岛素的试剂，以实现延长的肠促胰岛素 作用。例如，二肽基肽酶-4抑制剂（诸如西他列汀）抑制内源性肠促胰岛素激素的正常迅 速蛋白水解分解。还有被设计为更稳定的和/或与自然分泌的GLP-I相比血清半衰期更长 的人源（human-derived)和合成的肠促胰岛素模拟物，且包括诸如利拉鲁肽和艾塞那肽的 试剂。在任一方法中，目标是提供持续的肠促胰岛素反应，从而增强葡萄糖依赖性胰岛素分 泌。胰岛素反应的葡萄糖依赖性提供了低血糖症风险低的肠促胰岛素治疗。此外，GLP-I还 可以延缓胃排空，另外有益地影响饱腹感，因此有益地影响体重减轻（Neumiller2009)。 尽管已经取得了显著进展，但在本领域仍需要延长或模仿诸如GLP-I的自然分泌 的肠促胰岛素激素的作用的化合物。本专利技术满足了这种需要并提供了其他的相关优势。 专利技术简述 本公开涉及具有作为TGR5激动剂的活性的化合物并且该化合物可用于治疗许多 TGR5相关疾病或病况，例如代谢性疾病如糖尿病。化合物在胃肠（GI)道中是基本上有性 的，以诱导TGR5介导的信号，并且此类相互作用引起包括GLP-I在内的肠促胰岛素的分泌 增加。在一些实施方案中，这些化合物被设计成在血流中基本上是非渗透的或基本上是非 生物可利用的；即，此类化合物被设计成刺激GLP-I向血液中的TGR5介导的释放，但基本上 是非全身的（例如，全身性暴露水平低于其TGR5EC 5(I)，从而限制其暴露于其它内部器官（诸 如胆囊、肝脏、心脏、脑等）。 根据一个实施方案，提供了具有以下结构（I)的化合物，或者其立体异构体、互变 异构体、药学可接受的盐或前药： 【权利要求】1.具有以下结构（I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、药学可接受的盐或前 药：其中： X 为：CR5°R51，其中： R5tl和R51相同或不同，并且独立地选自H和Cw-烷基，或者 R5tl和R51与它们所连接的C原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基 任选地被选自卤素、羟基、氧代、Cw-烷基、Cw-卤代烷基、Cm-烷基羰基、Cw-烷氧羰基、 C w-烷氧基、Cw-烷氧基烷基、（Ra) 2 (Rb) N-和Cw-烷基-S (O) ^-的一个或两个基团取代， 其中Ra每次出现时各自独立地为氢或Cw-烧基并且R b为电子对、氢或Cw-烧基； Y为CR6°R61、0、NR62或直接键，条件是当Y为0时，Z不为0或S (0) μ，其中： R6tl和R61相同或不同，并且独立地选自H和Cw-烷基，以及 R62选自H、Cp7-烷基、Cw-烷基羰基、氨基羰基、Cw-烷基氨基羰基、C w-烷基砜、环 烷基烷基、环烷基、芳烷基和芳基，其中所述Cw-烷基、Cw-烷基羰基、氨基羰基、Cw烷基 氣基撰基、C w-烧基讽、环烧基烧基、环烧基、芳烧基和芳基任选地被选自齒素、轻基、氧代、 (V「烷基、Ci_7-卤代烷基、Ci_ 7-烷基羰基、Ci_7-烧氧羰基、(V「烧氧基、C1^-烷氧基烷基、 (R a) 2 (Rb) N-和Cw-烷基-S (0)。_2-的一个或多个取代基取代，其中Ra每次出现时各自独立 地为氢或C w-烧基并且Rb为电子对、氢或Cw-烧基； 或者X和Y -起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下结构(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、药学可接受的盐或前药：其中：X为：CR50R51，其中：R50和R51相同或不同，并且独立地选自H和C1‑7‑烷基，或者R50和R51与它们所连接的C原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被选自卤素、羟基、氧代、C1‑7‑烷基、C1‑7‑卤代烷基、C1‑7‑烷基羰基、C1‑7‑烷氧羰基、C1‑7‑烷氧基、C1‑7‑烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N‑和C1‑7‑烷基‑S(O)0‑2‑的一个或两个基团取代，其中Ra每次出现时各自独立地为氢或C1‑7‑烷基并且Rb为电子对、氢或C1‑7‑烷基；Y为CR60R61、O、NR62或直接键，条件是当Y为O时，Z不为O或S(O)0‑2，其中：R60和R61相同或不同，并且独立地选自H和C1‑7‑烷基，以及R62选自H、C1‑7‑烷基、C1‑7‑烷基羰基、氨基羰基、C1‑7‑烷基氨基羰基、C1‑7‑烷基砜、环烷基烷基、环烷基、芳烷基和芳基，其中所述C1‑7‑烷基、C1‑7‑烷基羰基、氨基羰基、C1‑7烷基氨基羰基、C1‑7‑烷基砜、环烷基烷基、环烷基、芳烷基和芳基任选地被选自卤素、羟基、氧代、C1‑7‑烷基、C1‑7‑卤代烷基、C1‑7‑烷基羰基、C1‑7‑烷氧羰基、C1‑7‑烷氧基、C1‑7‑烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N‑和C1‑7‑烷基‑S(O)0‑2‑的一个或多个取代基取代，其中Ra每次出现时各自独立地为氢或C1‑7‑烷基并且Rb为电子对、氢或C1‑7‑烷基；或者X和Y一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被选自卤素、羟基、氧代、C1‑7‑烷基、C1‑7‑烷基羰基、C1‑7‑烷氧羰基、C1‑7‑烷氧基、C1‑7‑烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N‑和C1‑7‑烷基‑S(O)0‑2‑的一个或两个基团取代，其中Ra每次出现时独立地为氢或C1‑7‑烷基并且Rb为电子对、氢或C1‑7‑烷基，条件是当X和Y形成苯基、吡啶基、吡啶‑N‑氧化物或嘧啶基时，则Z不为O；Z为CR70R71、O、S(O)0‑2或直接键，其中：R70和R71相同或不同，并且独立地选自H和C1‑7‑烷基；或者R70和R71一起形成氧代(＝O)；或者Z和R8或R12一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被选自卤素、羟基、氧代、C1‑7‑烷基、C1‑7‑卤代烷基、C1‑7‑烷基羰基、C1‑7‑烷氧羰基、C1‑7‑烷氧基、C1‑7‑烷氧基烷基、(Ra)2(Rb)N‑和C1‑7‑烷基‑S(O)0‑2‑的一个或两个基团取代，其中Ra每次出现时各自独立地为氢或C1‑7‑烷基并且Rb为电子对、氢或C1‑7‑烷基；A1为CR13或N；A2为CR14或N，其中：R13和R14相同或不同，并且独立地选自：氢、C1‑7‑烷基、卤素、C1‑7‑卤代烷基、氰基、C1‑7‑烷氧基、氨基和S(O)0‑2‑C1‑7‑烷基；R1和R2相同或不同，并且独立地选自：氢、C1‑7‑烷基、卤素、卤代‑C1‑7‑烷基、氰基和C1‑7‑烷氧基；R3选自：氢、C1‑7‑烷基、卤素、C1‑7‑卤代烷基、C1‑7‑烷氧基、氰基、C3‑7‑环烷基、‑O‑C3‑7‑环烷基、‑O‑C1‑7‑烷基‑C3‑7‑环烷基、‑S(O)0‑2‑C1‑7‑烷基、N‑杂环基、五元杂芳基、苯基和‑NR15R16，其中R15和R16相同或不同，并且独立地选自氢、C1‑7‑烷基和C3‑7‑环烷基；R4选自：氢、C1‑7‑烷基、卤代‑C1‑7‑烷基和C3‑7‑环烷基；或者R3和R4或R3和R14一起为‑L1‑(CR17R18)n‑并且形成环的一部分，其中：L1选自：‑CR19R20‑、O、S(O)0‑2、C＝O和NR21；R17和R18相同或不同，并独立地选自氢和C1‑7‑烷基；或者R17和R18与它们所连接的C原子一起形成氧代部分；或者R17或R18与相邻的R17、R18、R19或R20以及与它们所连接的C原子一起形成C＝C；R19和R20相同或不同，并且独立地选自：氢，羟基，N(R21)2，C1‑7‑烷基，C1‑7‑烷氧羰基，未取代的杂环基以及被选自卤素、羟基和C1‑7‑烷基的一个或两个基团取代的杂环基，或者R19和R20与它们所连接的C原子一起形成环丙基或氧杂环丁基环或一起形成＝CH2或＝CF2基团；以及R21每次出现时独立地选自：氢；C1‑7‑烷基；卤代‑C1‑7‑烷基；C3‑7‑环烷基和C3‑7‑环烷基‑C1‑7‑烷基，其中C3‑7‑环烷基为未取代的或被羧基‑C1‑7‑烷基或C1‑7‑烷氧羰基取代；杂环基；杂环基‑C1‑7‑烷基；杂芳基；杂芳基‑C1‑7‑烷基；羧基‑C1‑7‑烷基；C1‑7烷氧羰基‑C1‑7‑烷基；C1‑7‑烷基羰氧基‑C1‑7‑烷基；C1‑7‑烷...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹森·G·刘易斯，尼古拉斯·雷奇，陈涛，杰弗里·W·雅各布斯，多米尼克·沙尔莫，马克·纳夫雷亚，帕特丽夏·芬，克里斯多佛·卡雷拉斯，安德鲁·斯宾塞，
申请(专利权)人：阿德利克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US