用于抑制磷酸盐转运的化合物和方法技术

提供了具有在包括小肠的胃肠道中作为磷酸盐转运/摄取抑制剂的活性的非NHE3结合剂，其用作治疗或预防剂的方法，以及药物发现的相关方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请依据35U.S.C.§119(e)要求2013年8月9日提交的美国申请号61/864,215和2014年2月6日提交的美国申请号61/936,715的优先权，其各自以全文引用的方式并入。关于序列表的声明与本申请相关的序列表以文本格式代替纸印本提供，并且特此以引用的方式并入本说明书中。含有序列表的文本文件的名称是ARDE_017_01WO_ST25.txt。这个文本文件是193KB，2014年8月8日创建，并且经由EFS-Web以电子方式提交。
本专利技术涉及具有在包括小肠的胃肠道中作为磷酸盐转运抑制剂的活性的非NHE3结合剂，其用作治疗或预防剂的方法，以及药物发现的相关方法。
技术介绍
患有肾功能不足、甲状旁腺功能减退或某些其它医学病状(诸如遗传性高磷酸盐血症、奥尔布赖特遗传性骨营养不良症(Albright hereditary osteodystrophy)、淀粉样变性等等)的患者常常具有高磷酸盐血症，或升高的血清磷水平(其中这个水平例如大于约6mg/dL)。高磷酸盐血症，尤其如果长时间存在的话，导致钙和磷代谢的严重异常，常常表现为心血管系统、关节、肺、眼以及其它软组织中的继发性甲状旁腺功能亢进、骨病以及异位性钙化。较高血清磷水平与肾衰竭的进展、心血管钙化、以及末期肾病(ESRD)患者的死亡率强烈相关。正常高值血清磷水平在患有慢性肾病(CKD)的个体当中和具有正常肾功能的那些当中已经与心血管事件和死亡率相关(参看例如Joy等,J.Manag.Care Pharm.,13:397-411,2007)。肾病的进展可以通过减少磷酸盐滞留而减缓。因此，对于高磷酸盐血的肾衰竭患者以及对于具有在正常范围内或仅略微升高的血清磷水平的慢性肾病患者，减少磷酸盐滞留的疗法是有益的。对于经历高磷酸盐血症的患者，钙盐已经广泛用于结合肠磷酸盐并且防止其吸收。不同类型的钙盐，包括碳酸钙、乙酸钙、柠檬酸钙、海藻酸钙以及酮酸盐已经用于磷酸盐结合。然而，这些疗法常常引起高钙血症，一种由大量摄入的钙的吸收所致的病状。高钙血症引起严重的副作用，诸如心律失常、肾衰竭以及皮肤和血管钙化。血清钙水平的频繁监测在使用基于钙的磷酸盐结合剂的疗法期间是需要的。其它无钙和铝的磷酸盐结合剂，诸如司维拉姆(sevelamer)，一种交联聚胺聚合物，具有包括治疗上具活性所需的给药量和频率的缺点。那些药物在体内相对适中的磷酸盐结合能力迫使患者逐步增加剂量(直至每天7克或更大)。这样的量已经显示引起胃肠不适，诸如消化不良、腹痛并且在一些极端情况下引起肠穿孔。防止具有升高的磷酸盐血清水平的患者中磷酸盐从肠中吸收的替代性方法是经由介导肠中的磷酸盐摄取的肠转运系统的抑制。应了解，上段肠中的磷酸盐吸收至少部分由载体介导的机制来介导，这个机制将磷酸盐的吸收与钠的吸收结合起来。肠磷酸盐转运的抑制将降低身体磷超负荷。在患有晚期肾病(例如，4期和5期)的患者中，身体磷超负荷本身表现为高于正常水平的血清磷浓度，即，高磷酸盐血症。高磷酸盐血症与死亡率和发病率直接相关。肠磷酸盐转运的抑制将降低血清磷浓度并且因此改善那些患者中的结果。在2期或3期慢性肾病患者中，身体磷超负荷不一定导致高磷酸盐血症，即，一些患者保持正常磷酸盐血，但甚至在那些早期患者中仍需要降低或防止身体磷超负荷以避免相关的骨和血管病症，并且最终改善死亡率。类似地，肠磷酸盐转运的抑制将在患有通过抑制磷酸盐从肠中摄取可治疗的疾病的患者中特别有利。此外，磷酸盐转运的抑制可以减缓肾衰竭的进展并且降低心血管事件的风险。肠上皮的腔极包含所谓的非搅动水层(UWL)，其中转运由于粘液层的粘度基本上具有扩散性质。这个非搅动层定义为与顶面上的膜相邻的停滞层，其充当扩散屏障以使得快速渗透物质实际上可以通过扩散而限速。这种有限的扩散适用于H+并且因此UWL因质子的向外流出和粘液层所施加的扩散限制而有助于建立pH微气候。在细胞表面附近的酸性环境维持相对大的跨越上皮膜的电化学梯度-跨上皮pH梯度，或CEPG。关于这种CEPG涉及于营养素经由质子共转运体和-OH-反向转运体，诸如PEPT1、叶酸盐/OH-反向转运体、以及β-丙氨酸/H+共转运体的转运中存在强有力的证据。参看例如Ikuma,J Med Chem.50:1166-1176,1996。pH微气候的扰动，例如CEPG的减小，可以改变营养素的吸收。这在质子介导的肽经由PEPT1的吸收的情况下已有显示。参看例如Thwaites等,Gastroenterology.122:1322-1333,2002；以及Thwaites和Anderson,Exp.Physiol.92:603-619,2007。然而，在磷酸盐离子跨越肠膜的吸收中尚未确立CEPG的作用。关于水吸收涉及于离子跨越小肠、特别是空肠的上皮的转运中也存在证据。Juan等,J Clin Endocrinol Metab.43:517-22,1976。但是，这样的机制在磷酸盐降低疗法的领域中甚少探索。
技术实现思路
本专利技术一般涉及具有在胃肠道中、尤其小肠中作为磷酸盐转运抑制剂的活性的非NHE3结合化合物，包括其立体异构体、医药学上可接受的盐和前药，以及这类化合物抑制磷酸盐摄取并且从而治疗磷酸盐摄取的调节提供治疗效益的多种病状或疾病中的任一者的用途。因此，本专利技术的实施方案包括抑制需要降低磷酸盐的患者的胃肠道中的磷酸盐摄取的方法，其包括向患者施用不结合NHE3的化合物，其中这种化合物在胃肠道中实质上具活性以在施用于有需要的患者后抑制其中磷酸盐离子(Pi)的转运。在特定实施方案中，化合物是鸟苷酸环化酶C受体(GC-C)激动剂化合物。在某些实施方案中，化合物是pH调节剂。这些和相关实施方案包括抑制需要降低磷酸盐的患者的胃肠道中的磷酸盐摄取的方法，其包括向患者施用减小小肠中的跨上皮pH梯度(CEPG)的化合物，其中CEPG定义为以下两者之间的pH差异：(i)小肠的表面的上皮细胞的细胞质，任选地在上皮细胞的近顶端表面处，和(ii)小肠的顶端表面处的非搅动层，其中这种化合物在胃肠道中实质上具活性以在施用于有需要的患者后抑制其中磷酸盐离子(Pi)的转运，并且其中这种化合物不结合NHE3。在一些实施方案中，化合物减少小肠，任选地空肠中的水吸收。这些和相关实施方案包括抑制需要降低磷酸盐的患者的胃肠道中的磷酸盐摄取的方法，其包括向患者施用减少小肠，任选地空肠中的水吸收的化合物，其中这种化合物不结合NHE3，并且其中这种化合物在胃肠道中实质上具活性以在施用于有需要的患者后抑制其中磷酸盐离子(Pi)的转运。在一些实施方案中，化合物减小小肠中的CEPG并且也减少小肠中的水吸收。在一些实施方案中，化合物减小小肠中的CEPG而不会显著减少小肠中的水吸收。在其它实施方案中，化合物减少小肠中的水吸收而不会显著减少小肠中的CEPG(例如，不会显著刺激碳酸氢盐分泌和/或抑制酸分泌)。在一些实施方案中，这种方法得到选自以下一者或多者的方法：(a)治疗高磷酸盐血症，任选地餐后高磷酸盐血症的方法；(b)治疗肾病，任选地慢性肾病(CKD)或末期肾病(ESRD)的方法；(c)降低血清肌酐水平的方法；(d)治疗蛋白尿的方法；(e)延迟肾替代疗法(RR本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制需要降低磷酸盐的患者的胃肠道中的磷酸盐摄取的方法，其包括向所述患者施用鸟苷酸环化酶C受体(GC‑C)激动剂化合物，其中所述GC‑C激动剂化合物在所述胃肠道中实质上具活性以在施用于所述有需要的患者后抑制其中磷酸盐离子(Pi)的转运。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.09 US 61/864215;2014.02.06 US 61/9367151.一种抑制需要降低磷酸盐的患者的胃肠道中的磷酸盐摄取的方法，其包括向所述患者施用鸟苷酸环化酶C受体(GC-C)激动剂化合物，其中所述GC-C激动剂化合物在所述胃肠道中实质上具活性以在施用于所述有需要的患者后抑制其中磷酸盐离子(Pi)的转运。2.一种抑制需要降低磷酸盐的患者的胃肠道中的磷酸盐摄取的方法，其包括向所述患者施用不结合NHE3的化合物，其中所述化合物在所述胃肠道中实质上具活性以在施用于所述有需要的患者后抑制其中磷酸盐离子(Pi)的转运。3.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物减小小肠中的跨上皮pH梯度(CEPG)，其中所述CEPG定义为以下两者之间的pH差异：(i)所述小肠的表面的上皮细胞的细胞质，任选地在所述上皮细胞的近顶端表面处，和(ii)所述小肠的顶端表面处的非搅动层，其中所述化合物在所述胃肠道中实质上具活性以在施用于所述有需要的患者后抑制其中磷酸盐离子(Pi)的转运。4.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物减少小肠，任选地空肠中的水吸收，并且其中所述化合物在所述胃肠道中实质上具活性以在施用于所述有需要的患者后抑制其中磷酸盐离子(Pi)的转运。5.如权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述化合物在所述小肠中减小所述CEPG并且减少水吸收。6.如权利要求2或3所述的方法，其中所述化合物减小所述小肠中的所述CEPG而不会显著减少所述小肠中的水吸收。7.如权利要求2或4所述的方法，其中所述化合物减少所述小肠中的水吸收而不会显著减小所述小肠中的所述CEPG，任选地不会在所述小肠中显著刺激碳酸氢盐分泌和/或抑制酸分泌。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法得到选自以下一者或多者的方法：(a)治疗高磷酸盐血症，任选地餐后高磷酸盐血症的方法；(b)治疗肾病，任选地慢性肾病(CKD)或末期肾病(ESRD)的方法；(c)降低血清肌酐水平的方法；(d)治疗蛋白尿的方法；(e)延迟肾替代疗法(RRT)，任选地透析的时间的方法；(f)降低FGF23水平的方法；(g)减小活性维生素D的高磷酸盐血效应的方法；(h)减弱甲状旁腺功能亢进，任选地继发性甲状旁腺功能亢进的方法；(i)减少血清甲状旁腺激素(PTH)的方法；(j)改善内皮功能障碍，任选地由餐后血清磷诱发的内皮功能障碍的方法；(k)减少血管钙化，任选地内膜定位的血管钙化的方法；(l)减少尿液磷的方法；(m)使血清磷水平正常化的方法；(n)降低老年患者中的磷酸盐负荷的方法；(o)减少膳食磷酸盐摄取的方法；(p)减少肾肥大的方法；以及(q)减少心肥大的方法。9.如权利要求2至6或8中任一项所述的方法，其中所述化合物减小所述小肠的所述表面的所述上皮细胞，任选地在所述上皮细胞的所述近顶端表面处的细胞内pH。10.如权利要求2至6或8中任一项所述的方法，其中所述化合物增加所述小肠的所述顶端表面处的所述非搅动层的pH。11.如权利要求2至6或8中任一项所述的方法，其中所述化合物(a)刺激所述小肠中的碳酸氢盐分泌，或(b)抑制所述小肠中的酸分泌，或(c)在所述小肠中刺激碳酸氢盐分泌并且抑制酸分泌。12.如权利要求2至6或8中任一项所述的方法，其中所述化合物增加所述小肠的所述表面的上皮细胞的一个或多个细胞内第二信使。13.如权利要求12所述的方法，其中所述一个或多个细胞内第二信使选自Ca++、环腺苷单磷酸(cAMP)以及环鸟苷单磷酸(cGMP)。14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物在经肠施用于所述患者后是实质上全身非生物可用的。15.如权利要求14所述的方法，其中所述化合物实质上不可渗透所述胃肠道的上皮。16.如权利要求14所述的方法，其中所述化合物实质上可渗透所述胃肠道的上皮。17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用于所述有需要的患者(a)使血清磷浓度或水平降至正常血清磷水平的约150％或更小，和/或(b)使膳食磷的摄取相对于未处理的状态减少至少约10％。18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用于所述有需要的患者使粪便排泄物中的磷酸盐水平相对于未处理的状态增加至少约10％。19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用于所述有需要的患者使尿液磷酸盐浓度或水平相对于未处理的状态降低至少约10％。20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有需要的患者患有ESRD，并且其中施用于所述患者使血清磷浓度或水平相对于未处理的状态降低至少约10％。21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有需要的患者患有CKD，并且其中施用于所述患者使FGF23水平和血清全段甲状旁腺激素(iPTH)水平相对于未处理的状态降低至少约10％。22.如权利要求2至21中任一项所述的方法，其中所述化合物选自以下一者或多者：鸟苷酸环化酶C受体(GC-C)激动剂、P2Y激动剂、腺苷A2b受体激动剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、腺苷酸环化酶受体激动剂、咪唑啉-1受体激动剂、胆碱能激动剂、前列腺素EP4受体激动剂、多巴胺D1激动剂、褪黑素受体激动剂、5HT4激动剂、心房利钠肽受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂以及腺瘤下调基因(DRA或SLC26A3)激动剂。23.如权利要求1或22所述的方法，其中所述GC-C激动剂是肽，任选地细菌热稳定肠毒素、鸟苷素、鸟苷素原、尿鸟苷素、尿鸟苷素原、淋巴鸟苷素，或前述任一者的变体或类似物。24.如权利要求23所述的方法，其中所述GC-C激动剂肽包含氨基酸序列(I)：Xaa1 Xaa2Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(SEQ ID NO：1)，其中：Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5是Asn Ser Ser Asn Tyr(SEQ ID NO：2)或丢失，或Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4丢失。25.如权利要求24所述的方法，其中Xaa5是Asn、Trp、Tyr、Asp或Phe。26.如权利要求24所述的方法，其中Xaa5是Thr或Ile。27.如权利要求24所述的方法，其中Xaa5是Tyr、Asp或Trp。28.如权利要求24所述的方法，其中Xaa8是Glu、Asp、Gln、Gly或Pro。29.如权利要求24所述的方法，其中Xaa9是Leu、Ile、Val、Ala、Lys、Arg、Trp、Tyr或Phe。30.如权利要求24所述的方法，其中Xaa9是Leu、Ile、Val、Lys、Arg、Trp、Tyr或Phe。31.如权利要求24所述的方法，其中Xaa12是Asn、Tyr、Asp或Ala。32.如权利要求24所述的方法，其中Xaa13是Ala、Pro或Gly。33.如权利要求24所述的方法，其中Xaa14是Ala、Leu、Ser、Gly、Val、Glu、Gln、Ile、Leu、Lys、Arg或Asp。34.如权利要求24所述的方法，其中Xaa16是Thr、Ala、Asn、Lys、Arg或Trp。35.如权利要求24所述的方法，其中Xaa17是Gly、Pro或Ala。36.如权利要求24所述的方法，其中Xaa19是Trp、Tyr、Phe、Asn或Leu。37.如权利要求24所述的方法，其中Xaa19是Lys或Arg。38.如权利要求24所述的方法，其中Xaa20Xaa21是AspPhe或Xaa20是Asn或Glu并且Xaa21丢失。39.如权利要求24所述的方法，其中Xaa19Xaa20Xaa21丢失。40.如权利要求24所述的方法，其中所述GC-C激动剂肽包含氨基酸序列：Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO：3)，或其具有1、2、3、4或5个缺失、插入和/或取代的变体。41.如权利要求24所述的方法，其中所述肽包含氨基酸序列：Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO：4)，或其具有1、2、3、4或5个缺失、插入和/或取代的变体。42.如权利要求23所述的方法，其中所述GC-C激动剂肽包含氨基酸序列(III)：Xaa1Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Cys12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16(SEQ ID NO：5)，其中Xaa1是：Ser、Asn、Tyr、Ala、Gln、Pro、Lys、Gly或Thr，或丢失；Xaa2是His、As...

【专利技术属性】
技术研发人员：D沙莫，JG路易斯，JW雅各布斯，I朗斯特莫，C卡雷拉斯，
申请(专利权)人：阿德利克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US