G蛋白偶联受体5（TGR5）调节剂及其使用方法技术

本申请涉及G蛋白偶联受体5（TGR5）调节剂及其使用方法。本发明专利技术涉及结构式A所示的化合物，或者是上述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物。所述的结构式A所示的化合物是G蛋白偶联受体5（TGR5）调节剂，其能够被有效的用于各种不同的疾病的治疗，其中所述的疾病包括代谢疾病，炎性疾病，肝脏疾病，自身免疫性疾病，心脏疾病，肾脏疾病，癌症，以及胃肠道疾病：。

【技术实现步骤摘要】
G蛋白偶联受体5 (TGR5)调节剂及其使用方法 本申请是申请号为200980154713. 0、申请日为2009年11月19日的专利技术专利申请 的分案申请。 相关申请 本申请要求享有申请日为2008年11月19日的欧洲专利申请No. 08169462. 2的优先 权，上述文献中的内容在本专利技术中被引入。
本专利技术涉及到能够调节G蛋白偶联受体5 (TGR5)的化合物以及组合物，其中所述 的化合物以及组合物能够被有效的用于各种疾病的治疗以及预防的方法之中。
技术介绍
G蛋白偶联受体5 (TGR5)受体是一种G蛋白偶联受体，其已经被识别为是一种细 胞表面受体，对胆汁酸（BA)进行应答。在人类、牛、兔、大鼠、以及小鼠的G蛋白偶联受体5 (TGR5)之间，已经发现了所述的G蛋白偶联受体5 (TGR5)所具有的一级结构以及它对胆 汁酸所产生的应答性是高度保守的，并且因此提示了 G蛋白偶联受体5 (TGR5)具有重要 的生理学功能。已经发现G蛋白偶联受体5 (TGR5)不仅仅广泛的分布在淋巴组织中，同 样也存在于其他组织之中。已经在胎盘、脾脏、以及单核细胞/巨噬细胞中检测到了高水 平的G蛋白偶联受体5 (TGR5)mRNA。已经显示出，胆汁酸能够诱导所述的G蛋白偶联受 体5 (TGR5)融合蛋白从细胞膜向细胞质的内在化作用。参见Kawamata等人于2003年在 J. Bio. Chem.《生物化学杂志》278,9435中发表的文章。Takeda等人于2002年在FEBS Lett. 520,97-101发表的文章中已经报道了发现G蛋白偶联受体5 (TGR5)与人类G蛋白 偶联受体19 (hGPCR19)是相同的。 G蛋白偶联受体5 (TGR5)与环化腺核苷一磷酸（cAMP)的细胞内积累有关，其中所 述的环化腺核苷一磷酸（cAMP)在各种不同的细胞类型中进行广泛的表达。尽管所述的这种 膜受体在巨噬细胞中所具有的活化作用能够降低促炎性细胞因子的生成(参见Kawamata， Y.等人于2003年在J沿·〇/.游众学身盖；)278,9435-9440中发表的文章)，但胆 汁酸在脂肪细胞以及肌细胞中造成的所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)的刺激作用能够增加 能量的消耗(参见Watanabe，M.等人于2006年在439,484-489中发表的文 章)。后一种作用涉及到所述的2型碘化钾腺氨酸脱碘酶（D2)的环化腺核苷一磷酸（cAMP) 依赖性诱导作用，这种诱导作用通过局部的将T4转化成T3的方式引起增加的甲状腺激素 的活性。与G蛋白偶联受体5 (TGR5)在所述的能量代谢控制中所起到的作用相一致的是， 当利用一种高脂肪的饮食进行挑战时，雌性的G蛋白偶联受体5 (TGR5)剔除小鼠表现出显 著的脂肪积累并伴随着体重的增加，这意味着所述的G蛋白偶联受体5 (TGR5)的缺失能够 减少能量的消耗并且引发肥胖症(参见Maruyama, T.等人于2006年在7； Aflt/ocriflo/if/夕 分％学身,志191，197-205中发表的文章)。除了 G蛋白偶联受体5 (TGR5)在能量的动态 平衡中所进行的参与之外，并且与G蛋白偶联受体5 (TGR5)在能量的动态平衡中所进行的 参与相符合的是，同样已经报道了所述的膜受体的胆汁酸活化作用能够促进所述的胰高血 糖素样肽I (GLP-I)在鼠科动物肠内分泌细胞系中的生成（参见Katsuma，S.于2005年 ^EBiochem. Biophys. Res. Cnmmun.《生物化学与生物物理学研究通讯》?λ%?)'&中 发表的文章)。以上述观察为基础，G蛋白偶联受体5 (TGR5)是一种用于进行代谢疾病的 治疗的有吸引力的靶向，其中所述的代谢疾病例如是，肥胖症，糖尿病以及代谢综合症。 除了在对所述的代谢疾病所进行的治疗以及预防中使用到了所述的G蛋白偶联 受体5 (TGR5)激动剂之外，能够对G蛋白偶联受体5 (TGR5)调节剂进行调节的化合物同 样能够被有效的用于其他疾病的治疗之中，其中所述的其他疾病例如是中枢神经系统疾病 以及炎性疾病（参见WO 01/77325以及WO 02/84286)。G蛋白偶联受体5 (TGR5)的调节剂 同样提供了对胆汁酸以及胆固醇的动态平衡，脂肪酸的吸收，以及蛋白质和碳水化合物的 消化进行调节的方法。 相对少数的G蛋白偶联受体5 (TGR5)激动剂的例子已经在文献中被进行了描述。 近年来，鹅脱氧胆酸（⑶CA)的23-烷基取代衍生物以及6, 23-烷基取代衍生物已经被报道 为可以作为一种潜在的以及选择性的G蛋白偶联受体5(TGR5)激动剂(参见Pellicciari， R.等人于2007年在J 泛挪.ifj?舞众学身,吉;)50,4265-4268中发表的文章）。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式III的化合物：或上述化合物的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物，其中R1是氢、羟基、或卤素；R2 是氢或α‑羟基；R3是羟基、NH(CH2)mSO3H、或NH(CH2)nCO2H；R5是未被取代的或被取代的烷基、或芳基；R6是氢；或R5与R6通过连接它们的碳原子一同形成具有3个、4个、5个或6个原子大小的环；R7是氢、未被取代的或被取代的烷基、或羟基；R8是氢、未被取代的或被取代的烷基；R9是氢、未被取代的或被取代的烷基；或R8以及R9通过连接它们的碳原子一同形成羰基；R10是R3或SO3H；m 是整数0、1、2、3、4、或5；和n 是整数0、1、2、3、4、或5。

【技术特征摘要】
2008.11.19 EP 08169462.21. 式III的化合物：或上述化合物的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物，其中 R1是氢、轻基、或卤素； R2是氢或α -轻基； R3 是羟基、NH (CH2) JO3H' 或 NH (CH2) nC02H ; R5是未被取代的或被取代的烷基、或芳基； R6是氢；或 R5与R6通过连接它们的碳原子一同形成具有3个、4个、5个或6个原子大小的环； R7是氢、未被取代的或被取代的烷基、或羟基； R8是氢、未被取代的或被取代的烷基； R9是氢、未被取代的或被取代的烷基；或 R8以及R9通过连接它们的碳原子一同形成羰基； R1。是 R3 或 SO3H ; m是整数0、1、2、3、4、或5 ;和 η 是整数 0、1、2、3、4、或 5。2. 权利要求1的化合物，其具有下述的结构式IIIA :或上述化合物的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物，其中： R1是氢、轻基、或卤素； R3 是羟基、NH (CH2) {Ο#、或 NH (CH2) nC02H ; R5是未被取代的或被取代的烷基、或芳基； R6是氢，或 R5与R6通过连接它们的碳原子一同形成具有3个、4个、5个、或6个原子大小的环； R7是氢、未被取代的或被取代的烷基、或羟基； R8是氢、未被取代的或被取代的烷基； R9是氢、未被取代的或被取代的烷基；或 R8以及R9通过连接它们的碳原子一同形成了羰基； Rltl 是 R3 或 SO3H ; m是整数0、1、2、3、4、或5 ;和 η 是整数 0、1、2、3、4、或 5。3. 权利要求1或2的化合物，其中R8以及R9通过连接它们的碳原子一同形成了羰基。4. 权利要求3的化合物，其中Rltl是R3。5. 权利要求1至4中任意一项的化合物，其中R3选自羟基、NH(CH2)2SO 3H、以及 NHCH2CO2H。6. 权利要求1至5中任意一项的化合物，其中R6是氢。7. 权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R5是以所述的S-构型存在的。8. 权利要求1至7中任意一项的化合物，其中R5是未被取代的烷基。9. 权利要求8的化合物，其中R5是甲基。10. 权利要求2的化合物，其中所述化合物选自化合物Ig3e、Ii3e、Ig4e、Ih4e、Ii4e、 Ig5e、Ih...

【专利技术属性】
技术研发人员：R佩里恰里，
申请(专利权)人：英特塞普特医药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US