本发明专利技术涉及式(I)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其用于治疗和减轻由缺血或缺血后的再灌注导致的心、脑、肾、免疫系统和生殖系统的疾病和病症及与其相关的任何下游并发症的方法中。本发明专利技术还涉及治疗和减轻由血管收缩或高血压导致的脉管系统疾病和病症及由升高的血压和/或减少的组织灌注导致的任何下游并发症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及式(I)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其用于治疗和减轻由缺血或缺血后的再灌注导致的心、脑、肾、免疫系统和生殖系统的疾病和病症及与其相关的任何下游并发症的方法中。本专利技术还涉及治疗和减轻由血管收缩或高血压导致的脉管系统疾病和病症及由升高的血压和/或减少的组织灌注导致的任何下游并发症的方法。【专利说明】G蛋白偶联MAS受体调节剂及对与其相关的病症的治疗
本专利技术涉及式（I)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物,其调节Mas受体的活 性且可用于治疗和减轻由缺血或缺血后的再灌注导致的心、脑、肾、免疫系统和生殖系统的 疾病和病症及与其相关的任何下游并发症的方法中。本专利技术还涉及治疗和减轻由血管收缩 或高血压导致的脉管系统疾病和病症及由升高的血压和/或减少的组织灌注导致的任何 下游并发症的方法。这些疾病和病症包括例如血管病症，诸如：冠心病、动脉粥样硬化、缺 血、再灌注损伤、心绞痛、心肌梗塞、无回流现象、高血压、焦虑、短暂性缺血发作、勃起机能 障碍、缺血性结肠炎、肠系膜缺血、急性四肢缺血、由向皮肤的血流量减少引起的皮肤变色、 肾动脉狭窄、肾血管性高血压、肾衰竭、慢性肾脏疾病和糖尿病性肾病；及钙信号传导病症， 诸如：心律失常、心动过速、心动过缓、室上性心律失常、心房颤动、心房扑动、阵发性室上性 心动过速、沃-帕-怀综合征、室性心律失常、室性心动过速、心室纤维性颤动、再灌注心律 失常和再灌注诱导的心肌细胞死亡。
技术介绍
G蛋白偶联受体（GPCRs)共用具有七个序列的共同结构基序，所述序列具有形成 七个α螺旋的22个或24个疏水性氨基酸，每个螺旋跨越细胞膜。所述跨膜螺旋由氨基酸 链连接，包括位于膜的细胞外侧的介于第四和第五跨膜螺旋之间的较长链。主要由亲水性 氨基酸构成的另外的较长链连接膜的细胞内侧上的第五和第六跨膜螺旋。受体的羧基末端 位于细胞内，而氨基末端位于细胞外空隙中。认为连接第五和第六螺旋的细胞内氨基酸链 及羧基末端与G蛋白相互作用。一般而言，已经鉴定的G蛋白包括G q、Gs、&和G。。 在生理学条件下，GPCR在两种不同状态或构型之间处于平衡下存在于细胞膜中： "无活性"状态及"活性"状态。呈无活性状态的受体无法连接于细胞内转导途径以产生生 物应答。受体构型变为活性状态允许连接于转导途径且产生生物应答。在生理学上，这些 构型变化对分子结合受体应答而被诱导。若干类型的生物分子可结合特定受体，诸如肽、激 素或脂质，且可引起细胞应答。特定细胞应答的调节可非常适用于治疗疾病状态，正如多种 作用于GPCR的化学剂一样。 Mas受体（Mas或可替换地Mas 1)为I类视紫红质-样GPCR。在哺乳动物中，Mas主 要表达于脑和睾丸中，其在心脏和肾脏中具有中等水平的表达，且在若干种其他组织中的 表达较少（Alenina N.，et. al·，Exp Physiol93:528-537(2008) ;:M:etzger R.，et. al.，FEBS Lett357:27-32 (1995) ；Villar A. J. and Pedersen R. A. , Nat GenetS:373-379 (1994)； Young D.，et al.，Cell45:711-719(1986))。Mas 原癌基因编码 GPCR 蛋白（Mas)且首 先由其肿瘤形成性质而在体内被检测到，所述肿瘤形成性质源自于其5'侧翼区的重排 (Young, 1λ，et a:L，Cel 145:711-719 (1996))。随后的研究已经表明Mas的肿瘤形成性质似 乎微不足道。 尽管在早期研究中表明Mas为血管紧张素 II (Ang II)受体（Jackson T. R.，et al. Nature335:437-440, (1988))，但是后期研究证实经Mas转染的细胞中的Ang 11-介导的细胞内信号传导仅在内源性表达AT\受体的细胞中观察到（Ambroz C.，et al. Biochim Biophys Actall33:107-111，（1991))。Dong 等人报道了 Mas 受:体不结合血 管紧张素I和II，但结合称为NPFF的肽，但该结合相当微弱（EC5C1约为400nM) (Dong, et al.，Cell 106:619-632 (2001))。目前，关于Mas受体的内源性配体仍存在不确定性，但衍 生自Ang II的肽血管紧张素-(1-7) (Ang-(1-7))最近已经描述为Mas的内源性激动剂 (Santos R. A. , et al. Proc Natl Acad Sci U S A100:8258-8263, 2003)〇 本专利技术特别描述了由Mas活化的近端信号传导途径及Mas受体在体内心脏缺血/ 再灌注（Ι/R)损伤方面的作用。此外，本申请描述包括Mas-G Q-磷脂酶C(PLC)信号传导途 径的小分子、非肽调节剂。这些结果证实Mas受体为偶联受体且通过遗传变异或使用 Mas反相激动剂的药理学用途来降低Mas信号传导活性，这在缺血/再灌注损伤过程中具 有心脏保护作用。这些结果还表明目的在于减少Mas受体\-PLC信号传导的疗法,诸如使 用反相激动剂且特别是本申请损伤的那些反相激动剂，代表了用于治疗缺血/再灌注损伤 (诸如在表达Mas受体的器官中，例如心脏、肾脏、脑和睾丸）的有前景的新的策略。 在本申请中通篇引用任何参考文献并不应理解为承认该参考文献是本申请的现 有技术。
技术实现思路
本专利技术特别地涉及一些酰胺衍生物及其药用盐、溶剂化物和水合物，其可用于例 如治疗或减轻心、脑、肾和生殖系统的与缺血相关的病症的方法中。 尽管如上引用的文献可能表明Mas受体激动剂将为心脏保护的且降低血压，但是 申请人:预料不到地发现可用作Mas受体的反相激动剂的化合物可为心脏保护的且不提高 血压。 本专利技术的一个方面涉及本申请所述的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物及与 其相关的用途,其结合且调节GPCR (本申请称为Mas)活性。 本专利技术的一个方面涉及式（I)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物： 【权利要求】1. 一种化合物，其选自式α)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：其中： X为CH2或CH2CH2 ;或X不存在； R4、R5、R6和R7各自独立选自：H和卤素；且 (A) R1选自烷基、Q-C；-烷基-O-Ci-Q-烷基、C3-C7环烷基、C 4-C13环烷基烷基、 杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基和杂环基-Q-Qr烷基，其各自任选取代有一个或多个 选自下述的取代基：CfQ烷氧基羰基氨基、氨基-CfQ-烷氧基烷氧基羰基、CfQ烷 基、q-Q烷基甲酰胺基团、q-Q烷基亚磺酰基、氨基、氨甲酰基、羧基、氰基、C 2-C6二烷基氨 基、羟基、羟基烷基、亚氨基、氧代、苯基和膦酰氧基； R2选自：Η和烷基，其中所述(；-(；烷基任选取代有一个或多个选自下述的取代 基：羟基和氰基；且 R3选自：Η和卤素；或 (B) R1和R2与它们所共同连接的氮原子一起形成选自下述的基团：杂芳基和杂环基，其 各自任选取代有一本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其选自式(I)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：其中：X为CH2或CH2CH2；或X不存在；R4、R5、R6和R7各自独立选自：H和卤素；且(A)R1选自：H、C1‑C6烷基、C1‑C6‑烷基‑O‑C1‑C6‑烷基、C3‑C7环烷基、C4‑C13环烷基烷基、杂芳基、杂芳基‑C1‑C6‑烷基、杂环基和杂环基‑C1‑C6‑烷基，其各自任选取代有一个或多个选自下述的取代基：C1‑C6烷氧基羰基氨基、氨基‑C1‑C6‑烷氧基、C1‑C6烷氧基羰基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷基甲酰胺基团、C1‑C6烷基亚磺酰基、氨基、氨甲酰基、羧基、氰基、C2‑C6二烷基氨基、羟基、羟基‑C1‑C6‑烷基、亚氨基、氧代、苯基和膦酰氧基；R2选自：H和C1‑C6烷基，其中所述C1‑C6烷基任选取代有一个或多个选自下述的取代基：羟基和氰基；且R3选自：H和卤素；或(B)R1和R2与它们所共同连接的氮原子一起形成选自下述的基团：杂芳基和杂环基，其各自任选取代有一个或多个选自下述的取代基：C1‑C6烷氧基羰基、C1‑C6烷氧基羰基氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷基甲酰胺基团、C1‑C6烷基磺酰基、氨基、C3‑C7环烷基、C4‑C13环烷基烷基、氨甲酰基、羧基、C2‑C6二烷基氨基、C2‑C6二烷基甲酰胺基团、杂芳基‑C1‑C6‑烷基、杂环基、杂环基‑C1‑C6‑烷基、羟基、羟基杂环基和氧代，其中所述C1‑C6烷基和C1‑C6烷基甲酰胺基团各自任选取代有一个或多个选自下述的取代基：羧基、羟基和氧代；且R3选自：H和卤素；或(C)R1选自：H、C1‑C6烷基、C1‑C6‑烷基‑O‑C1‑C6‑烷基、C3‑C7环烷基、C4‑C13环烷基烷基、杂芳基、杂芳基‑C1‑C6‑烷基、杂环基和杂环基‑C1‑C6‑烷基，其各自任选取代有一个或多个选自下述的取代基：C1‑C6烷氧基羰基氨基、氨基‑C1‑C6‑烷氧基、C1‑C6烷氧基羰基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷基甲酰胺基团、C1‑C6烷基亚磺酰基、氨基、氨甲酰基、羧基、氰基、C2‑C6二烷基氨基、羟基、羟基‑C1‑C6‑烷基、亚氨基、氧代、苯基和膦酰氧基；且R2和R3一起形成CH2。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：TA特兰，AC布莱克伯恩，BA克拉默，M纳古拉，CR萨格，YJ申，N邹，
申请(专利权)人：艾尼纳制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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