一种基于结构拓扑的G蛋白偶联受体跨膜螺旋三维结构的预测方法技术

本发明专利技术提供一种基于结构拓扑的G蛋白偶联受体跨膜螺旋三维结构的预测方法，包括：（1）构建跨膜螺旋的结构拓扑模型：先构建G蛋白偶联受体的7个跨膜螺旋的几何结构拓扑模型；（2）预测所述跨膜螺旋的结构拓扑模型，分为四个阶段：（21）第一阶段为识别跨膜螺旋区域；（22）第二阶段为优化跨膜螺旋间的相对位置；（23）第三阶段为优化每个螺旋在膜内的自转朝向；（24）第四阶段为优化每个螺旋与膜的倾斜角度；（3）Loop重建：用Loop片段插入连结7个螺旋，最后将整体结构进行小幅度的优化。本发明专利技术方法针对跨膜螺旋的空间结构特点，建立兼顾保守性与多样性的结构拓扑模型，并利用该模型形成了四阶段的结构优化方法，试图获得采样广度与深度的平衡。

【技术实现步骤摘要】
一种基于结构拓扑的G蛋白偶联受体跨膜螺旋三维结构的预测方法
本专利技术涉及G蛋白偶联受体结构预测
，尤其涉及一种基于结构拓扑的G蛋白偶联受体跨膜螺旋三维结构的预测方法。
技术介绍
2012年两位美国科学家因在G蛋白偶联受体（G-protein-coupledreceptors，下文简称GPCR）的卓越研究获得了诺贝尔化学奖。研究GPCR的主要意义在于：它是人体内最大的信号传导蛋白质超家族，可以与激素、神经递质、光、气味分子等小分子物质发生相互作用，在细胞信号传递中发挥着重要作用。人类重大疾病的发生往往都与GPCR功能紊乱有关。据统计，目前世界前200个最畅销药物中超过10%都是以GPCR为靶点。GPCR是嵌在生物膜上的一类特殊的膜蛋白，一般需要与生物膜结合才能形成稳定的天然（Native）构象，这使得用核磁共振（NMR，NuclearMagneticResonance）和X射线晶体衍射（X-ray）方法来获得GPCRs的三维结构变得异常困难。这也导致三维结构的GPCRs数量远落后于序列测定的数量。目前，人类基因组大约已经测定了800个左右的GPCR序列，解构的目标只有近10个。虽然用计算机方法预测GPCR的三维结构是最理想的方法，也取得了很大的进展，但是由于GPCR极少的先验知识，使得这仍是一项极具挑战性的研究。由于GPCR结构的特殊性且稀缺解构构象，通用的球蛋白结构预测方法很难直接应用于GPCR的三维结构预测。GPCR三维结构预测方法通常可以分为三类：同源建模（homology-basedmodeling，也称比较建模）、穿线法(threading)、从头预测（denovomodeling）。同源建模方法的核心思想是通过目标序列的同源蛋白质来推定其三维结构，其关键步骤是将序列相似的模板片段，直接复制给候选结构，这样的方法虽然简单可行，但忽视了螺旋结构的多样性。穿线法的核心思想是寻找和目标序列没有显著性同源关系、但是具有同一折叠（fold）类型的蛋白质，并建立模块库。因此，用穿线法生成的跨膜螺旋区的精度主要受模板库中螺旋模板精度的影响。Zhang等人（参见文献ZhangY,DeVriesME,andSkolnickJ.Structuremodelingofallidentifiedgprotein-coupledreceptorsinthehumangenome.PLoSComputBiol,2006,2(2):88–99）是穿线法的倡导者与领军人物。从头预测法是从氨基酸序列出发，通过GPCR的先验知识与规则，对目标结构的采样不依赖于模板，在所有可能的空间中全范围离散采样，用能量函数对所有可能的结果逐一评价，这样的采样方法无疑是耗时巨大的。Baker等人（参见文献Yarov-YarovoyV,SchonbrunJ,BakerD.Multipassmembraneproteinstructurepredictionusingrosetta.Proteins,2006,62:1010–1025与文献BarthP,SchonbrunJ,BakerD.Towardhigh-resolutionpredictionanddesignoftransmembranehelicalproteinstructures.ProcNatlAcadSciUSA,2007,104:15682–15687）与Goddard等人（参见文献GoddardWA,KimSK,LiY,etal.Predicted3Dstructuresforadenosinereceptorsboundtoligands:Comparisontothecrystalstructure.JournalofStructuralBiology,2010,170:10–20）在使用从头预测方法时，都遇到了类似的困难。上述这些方法本质是遇到了同一个问题：难以在七个跨膜螺旋结构的保守性与局部多样性之间获得平衡，其实质是未将两者统一到一个系统模型中。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种基于结构拓扑的G蛋白偶联受体跨膜螺旋三维结构的预测方法，本专利技术方法在现有的并行多模板预测方法patGPCR(参见文献WuH,LüQ,QuanL,etal.PatGPCR:AmultitemplateApproachforImproving3DStructurePredictionofTransmembraneHelicesofG-protein-coupledReceptors,ComputationalandMathematicalMethodsinMedicine,inpress)的框架下，跨膜螺旋的三维结构预测为目标，建立基于结构的拓扑模型，并利用该模型形成了四阶段的结构优化方法，同时引入基于拓扑结构的能量项与约束，起到了优化评判标准与剪裁采样空间的作用。本专利技术方法中的跨膜螺旋三维结构预测方法称为TMGPCR（structuralpredictionforTransMembranehelixesofGPCR）。为解决以上技术问题，本专利技术采用如下技术方案：一种基于结构拓扑的G蛋白偶联受体跨膜螺旋三维结构的预测方法，所述预测方法包括：（1）构建跨膜螺旋的结构拓扑模型：先构建G蛋白偶联受体的7个跨膜螺旋的几何结构拓扑模型，所述跨膜螺旋的几何结构拓扑模型包括螺旋与螺旋之间的结构拓扑、螺旋与膜之间的结构拓扑；（2）预测所述跨膜螺旋的结构拓扑模型，分为以下四个阶段：（21）第一阶段为识别跨膜螺旋区域：根据G蛋白偶联受体的序列信息预测出可能的跨膜螺旋区域；（22）第二阶段为优化跨膜螺旋间的相对位置：通过对第j个螺旋在空间位置上的平移，利用能量函数e对G蛋白偶联受体构象进行能量计算，选择能量最小的G蛋白偶联受体构象，其中，1≤j≤7；（23）第三阶段为优化每个螺旋在膜内的自转朝向：通过对所述第j个螺旋以螺旋轴为中心轴自转i度，利用能量函数e对G蛋白偶联受体构象进行能量计算，选择能量最小的G蛋白偶联受体构象；（24）第四阶段为优化每个螺旋与膜的倾斜角度：对膜平面法线与所述第j个螺旋的螺旋轴的夹角进行优化，利用能量函数e对G蛋白偶联受体构象进行能量计算，选择能量最小的G蛋白偶联受体构象；（3）Loop重建：用Loop片段插入连结所述7个螺旋，最后将G蛋白偶联受体整体结构进行小幅度的优化。优选地，步骤（1）中所述螺旋与螺旋之间的结构拓扑是所述螺旋在所述膜平面上的垂直投影，体现所述螺旋与螺旋之间的2D距离关系。优选地，步骤（1）中所述螺旋与膜之间的结构拓扑体现所述螺旋与所述膜平面之间的几何关系。优选地，步骤（21）中识别跨膜螺旋区域的方法为：综合六种主流跨膜螺旋识别方法，将所述六种主流跨螺旋识别方法的结果的平均值作为所述识别跨膜螺旋区域，所述六种主流跨螺旋识别方法为TopPred、UniProt、TMpred、HMMTOP、TMHMM、OCTOPUS。优选地，对步骤（22）中优化跨膜螺旋间的相对位置引入2D位置约束，即所述7个螺旋的中心线与所述膜平面的交点位置约束，以文献NugentT,JonesdDT.Predictingtransmembranehelixpackingarr本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基于结构拓扑的G蛋白偶联受体跨膜螺旋三维结构的预测方法，其特征在于，所述预测方法包括：（1）构建跨膜螺旋的结构拓扑模型：先构建G蛋白偶联受体的7个跨膜螺旋的几何结构拓扑模型，所述跨膜螺旋的几何结构拓扑模型包括螺旋与螺旋之间的结构拓扑、螺旋与膜之间的结构拓扑；（2）预测所述跨膜螺旋的结构拓扑模型，分为以下四个阶段：（21）第一阶段为识别跨膜螺旋区域：根据G蛋白偶联受体的序列信息预测出可能的跨膜螺旋区域；（22）第二阶段为优化跨膜螺旋间的相对位置：通过对第j个螺旋在空间位置上的平移，利用能量函数e对G蛋白偶联受体构象进行能量计算，选择能量最小的G蛋白偶联受体构象，其中，1≤j≤7；（23）第三阶段为优化每个螺旋在膜内的自转朝向：通过对所述第j个螺旋以螺旋轴为中心轴自转i度，利用能量函数e对G蛋白偶联受体构象进行能量计算，选择能量最小的G蛋白偶联受体构象；（24）第四阶段为优化每个螺旋与膜的倾斜角度：对膜平面法线与所述第j个螺旋的螺旋轴的夹角进行优化，利用能量函数e对G蛋白偶联受体构象进行能量计算，选择能量最小的G蛋白偶联受体构象；（3）Loop重建：用Loop片段插入连结所述7个螺旋，最后将G蛋白偶联受体整体结构进行小幅度的优化。...

【技术特征摘要】
1.一种基于结构拓扑的G蛋白偶联受体跨膜螺旋三维结构的预测方法，其特征在于，所述预测方法包括：（1）构建跨膜螺旋的结构拓扑模型：先构建G蛋白偶联受体的7个跨膜螺旋的几何结构拓扑模型，所述跨膜螺旋的几何结构拓扑模型包括螺旋与螺旋之间的结构拓扑、螺旋与膜之间的结构拓扑；（2）预测所述跨膜螺旋的结构拓扑模型，分为以下四个阶段：（21）第一阶段为识别跨膜螺旋区域：根据G蛋白偶联受体的序列信息预测出可能的跨膜螺旋区域；（22）第二阶段为优化跨膜螺旋间的相对位置：通过对第j个螺旋在空间位置上的平移，利用能量函数e对G蛋白偶联受体构象进行能量计算，选择能量最小的G蛋白偶联受体构象，其中，1≤j≤7；（23）第三阶段为优化每个螺旋在膜内的自转朝向：通过对所述第j个螺旋以螺旋轴为中心轴自转i度，利用能量函数e对G蛋白偶联受体构象进行能量计算，选择能量最小的G蛋白偶联受体构象；（24）第四阶段为优化每个螺旋与膜的倾斜角度：对膜平面法线与所述第j个螺旋的螺旋轴的夹角进行优化，利用能量函数e对G蛋白偶联受体构象进行能量计算，选择能量最小的G蛋白偶联受体构象；（3）Loop重建：用Loop片段插入连结7个所述跨膜螺旋，最后将G蛋白偶联受体整体结构进行小幅度的优化。2.根据权利要求1所述的预测方法，其特征在于，步骤（1）中所述螺旋与螺旋之间的结构拓扑是所述螺旋在所述膜平面上的垂直投影，体现所述螺旋与螺旋之间的2D距离关系。3.根据权利要求1所述的预测方法，其特征在于，步骤（1）中所述螺旋与膜之间的结构拓扑体现所述螺旋与所述膜平面之间的几何...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕强，吴宏杰，权丽君，李海鸥，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：