同位素标记的胆汁酸衍生物制造技术

本申请涉及同位素标记的具有式I的化合物及其制备方法和用途

Isotope labeled bile acid derivatives

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】同位素标记的胆汁酸衍生物
技术介绍
同位素的选择性掺入(例如，氘代替氢)具有保留生理活性化合物的生物化学效力和选择性的独特效果，同时修饰代谢特征以改变生理活性化合物的整体治疗谱时。在一些情况下，这种修饰具有对安全性、功效和耐受性产生积极影响的潜力。同位素标记的(例如，氘化和/或放射性标记的)化合物在临床和非临床环境中已被广泛研究，并作为代谢或药代动力学探针用于人体。胆汁酸(BA)由于其在溶解和消化脂溶性营养物方面的作用而众所周知。近来，BA已作为具有全身性内分泌功能的信号传导分子而出现。已显示BA及其衍生物调节若干核激素受体，特别是类法尼醇(farnesoid)X受体(FXR)，并且是G蛋白偶联受体TGR5的激动剂。通过FXR和TGR5进行的信号传导调节若干代谢路径，不仅调控BA合成和肝肠再循环，而且也调控甘油三酯、胆固醇、葡萄糖和能量体内平衡(Thomas等人,NatRevDrugDiscovery[自然评论药物发现],2008,7,678-693)。在WO2002/75298中披露的一种半合成的胆汁酸类似物3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸(6-乙基-鹅去氧胆酸(6-ECDCA)或奥贝胆酸(OCA))是一种高效的FXR调节剂，目前作为销售，用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)。另一种半合成的胆汁酸类似物3α,7α,11β-三羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸(化合物100)虽然是有效的FXR激动剂，但对G蛋白偶联受体TGR5(GP-BAR1、M-BAR、GPBAR或GPR131)也显示出特异性。因此，需要新的同位素标记的胆汁酸衍生物来进一步研究这类化合物的重要医学益处，并增强其临床安全性、耐受性和/或功效。
技术实现思路
本披露涉及奥贝胆酸的同位素标记的(例如，氘化的和/或放射性标记的)衍生物，包括其氨基酸缀合物和葡糖苷酸。在一些实施例中，本披露涉及具有式I的化合物。或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R16、R23、Z1a、Z1b、Z2a、Z2b、Z3、Z4a、Z4b、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z11a、Z11b、Z12、Z14、Z15a、Z15b、Z16a、Z16b、Z17、Z18、Z19、Z20、Z21、Z22a、Z22b、Z23a、Z23b、Z24a、Z24b和Z25如本文所述。在一些实施例中，本披露涉及具有式II的化合物本披露的一些实施例涉及具有式III的化合物在一些实施例中，本披露涉及具有式IV的化合物在一些实施例中，本披露涉及具有式V的化合物在一些实施例中，本披露涉及具有式VI的化合物在一些实施例中，本披露涉及具有式VII的化合物其中R1、R2、R3、R4、R11、R16和R23如上所述。在一些实施例中，本披露涉及用于制备具有式I的化合物的方法。本披露的一些实施例涉及药物组合物，其包含具有式I的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。本披露的一些实施例涉及调节有需要的受试者中的FXR活性的方法，该方法包括施用治疗有效量的具有式I的化合物。本披露的一些实施例涉及调节有需要的受试者中的TGR5活性的方法，该方法包括施用治疗有效量的具有式I的化合物。除非另有定义，否则在此所使用的所有技术和科学术语均具有与本申请所属领域中普通技术人员通常理解的相同的含义。在说明书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确规定。尽管与本文所述的那些类似或等同的方法和材料可用于本申请的实践或测试，但下文描述了合适的方法和材料。将本文提及的所有出版物、专利申请、专利以及其他参考文献均通过引用并入。不承认本文引用的参考文献是现有技术。在发生冲突的情况下，以包括定义的本说明书为准。另外，这些材料、方法和实例仅具有说明性并且不旨在具有限制性。从以下详细描述和权利要求书中，本专利技术的其他特征和优点将显而易见。附图说明图1显示获得从d5-OCA获得的1HNMR谱。图2显示从d7-OCA获得的1HNMR谱。图3显示从d2-OCA(C23(d2)-OCA)获得的1HNMR谱。图4显示从d4-OCA(C3(d)-C7(d)-C23(d2)-OCA)获得的1HNMR谱。图5显示从d5-OCA、d5-OCA-O(d2)Gly的氘化甘氨酸缀合物获得的1HNMR谱。图6显示从d5-OCA、d5-OCA-O(d4)Tau的氘化牛磺酸缀合物获得的1HNMR谱。图7显示从OCA-3-O-葡糖苷酸获得的1HNMR谱。图8显示从[3H]-OCA-24-葡糖苷酸获得的1HNMR谱。图9显示OCA-24-葡糖苷酸甲酯和[3H]OCA-24-葡糖苷酸的1HNMR谱的比较图(3.0–5.0ppm区域的扩展)。图10显示从[14C]OCA获得的1HNMR谱。图11显示从OCA参考材料获得的1HNMR谱。图12是显示在IV100μg的[14C]OCA的微量示踪剂剂量后0至72小时总放射活性的平均(SD)血浆浓度(对数和线性标度，第1部分-PK群体(N＝5))的图。图13是显示在IV100μg的[14C]OCA的微量示踪剂剂量后0至72和0至24小时平均(SD)血浆浓度(对数标度，第1部分-PK群体(N＝5))的图。图14是显示在25mg的OCA口服剂量后0至24和0至72小时平均(SD)血浆浓度(对数标度，第1部分-PK群体(N＝5))的图。图15是显示在25mg的OCA的口服剂量后0至72小时的总OCA的平均(SD)血浆浓度(线性和对数标度，第1部分-PK群体(N＝5))的图。图16是显示在25mg的[14C]-OCA的口服剂量后0至72小时总OCA和总放射活性的平均(SD)血浆浓度(线性和对数标度，第2部分、PK群体(N＝8))的图。图17是显示在25mg的[14C]-OCA的口服剂量后总OCA和总放射活性的平均(SD)血浆浓度(4周取样期、第2部分、线性和对数标度、PK群体(N＝8))的图。图18是显示平均(SD)累积排泄量、尿液质量平衡、粪便和总排泄及回收(第2研究部分，质量平衡群体(N＝8))的图。具体实施方式定义如本披露和所附权利要求中所用，不定冠词“一个”和“一种”以及定冠词“所述”包括复数以及单个指示物，除非上下文另外明确指明。如本文所用，短语“本专利技术的化合物”是指具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII中任一个的化合物、或本文明确披露的任何化合物。本披露涉及同位素标记的具有式I的化合物，其中一个或多个原子被原子质量或质量数与通常见于自然界中的原子质量或质量数不同的原子替代。可以掺入本披露的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、和氧的同位素。除非另有说明，否则当一个位置被特别指定为“H”或“氢”本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式I的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170724 US 62/536,326;20170725 US 62/536,6091.一种具有式I的化合物



或其药学上可接受的盐，其中
R1是OH、O-葡糖苷酸、OSO3H、SO3H、CO2R5、14CO2R5、C(O)R6、14C(O)R6；
R2是H、D或OH；
R3是OH或O-葡糖苷酸；
R4是OH或O-葡糖苷酸；
R5是H或取代的或未取代的烷基；
R6是NH(CH2)2SO3H、NHCH2CO2H、或N(CH3)CH2CO2H或葡糖醛酸部分，其中氢可以被氘替代；
当Z11a不存在时，R11是Z11b、羟基、卤素、烷氧基或氧代；
当Z16b不存在时，R16是Z16a、羟基、卤素、烷氧基或氧代；
R23是Z23a或烷基；并且
Z1a、Z1b、Z2a、Z2b、Z3、Z4a、Z4b、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z11a、Z11b、Z12、Z14、Z15a、Z15b、Z16a、Z16b、Z17、Z18、Z19、Z20、Z21、Z22a、Z22b、Z23a、Z23b、Z24a、Z24b或Z25独立地选自H(氢)或D(氘)，且Z1a、Z1b、Z2a、Z2b、Z3、Z4a、Z4b、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z11a、Z11b、Z12、Z14、Z15a、Z15b、Z16a、Z16b、Z17、Z18、Z19、Z20、Z21、Z22a、Z22b、Z23a、Z23b、Z...

【专利技术属性】
技术研发人员：加布里埃尔·加尔文，凯文·沙布，马修·亚尼克，
申请(专利权)人：英特塞普特医药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US