具有活性成分的高化学稳定性的薄膜包衣片剂制造技术

本发明专利技术涉及具有活性成分的高度化学稳定性的薄膜包衣片剂，所述薄膜包衣片剂包含：(a)包含奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的片剂芯；以及(b)包衣层，该包衣层提供在片剂芯的表面上，包含薄膜基材，并且基本上不含有任何增塑剂，或包含至少一个种类的特定增塑剂。

High Chemical Stability Film Coated Tablets with Active Components

The invention relates to a film-coated tablet with high chemical stability of active ingredients, comprising: (a) a core of tablets containing obecholic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof; and (b) a coating layer, which is provided on the surface of the core of the tablet, contains a film substrate, and essentially does not contain any plasticizer, or contains at least one specific type of augmentation. Plasticizer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有活性成分的高化学稳定性的薄膜包衣片剂
本专利技术涉及具有高活性成分化学稳定性的薄膜包衣片剂，该薄膜包衣片剂包含作为活性成分的FXR激动剂奥贝胆酸或其药学上可接受的盐，其中抑制了作为容易产生的杂质的奥贝胆酸二聚体的扩散。
技术介绍
奥贝胆酸(也称为INT-747或DSP-1747)，由以下显示的化学式表示，是激活法尼醇X受体(FXR)的配体-即药学上充当FXR激动剂的化合物-该配体已经显示了用于治疗NASH、PBC等的希望(专利文献1和2)。[化学式1]专利文献1披露了口服给予奥贝胆酸化合物对于预防和治疗FXR介导的疾病和症状是优选的，其中给予的口服配制品的实例包括：片剂、胶囊、扁囊剂和锭剂，但是它并未提供关于包含奥贝胆酸的薄膜包衣片剂的任何披露内容。专利文献2披露了包含1至25mg的奥贝胆酸的片剂配制品，其中每个片剂包含1至25mg奥贝胆酸、157至185mg微晶纤维素、12mg淀粉乙醇酸钠、2mg硬脂酸镁、4mg胶态二氧化硅和8mg包衣材料(Opadry)；即所述文件披露了特定的薄膜包衣片剂。另外，文件披露了粗奥贝胆酸包含奥贝胆酸二聚体(在专利文献2中，称为“杂质6”、“3α(3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酰基氧基)-7α-羟基-6α-乙基-5β-3-胆烷-24-酸”、和“6ECDCA二聚体”)，为在制造过程期间产生的若干杂质之一。近年来，医疗机构，例如医院和配药药房已经开始主动采用药物依从性改善方案，由此由单个患者采用的持续给定时段的不同药物被放置在单个包装中，以便防止重复或错误的给予，有时称为“单个包装分配”，并且所述方案在日本的医学领域，目前被认为是特别重要的。其结果是，对于延伸自处方药从其原始包装或PTP片材中移除直至患者服用该药物的某一时段，药物可能暴露于对于储存而言不是最优的潮湿条件。给定以上背景和医学需求，目前医学领域内存在对于显示出色活性成分化学稳定性的口服制剂的强烈需求，其中该口服制剂不会由于分解等，即使当储存在过分潮湿的条件下(例如，在严重的测试条件下，例如开放条件：40℃，75％RH(相对湿度))时降解或变质。现有技术文献专利文献专利文献1：JP4021327B2专利文献2：WO2013/192097(JP2015-52162A)
技术实现思路
本专利技术寻求解决的问题本专利技术的目标是提供具有高活性成分化学稳定性的薄膜包衣片剂，其包含作为活性成分的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐。更确切地，目标是提供包含奥贝胆酸的薄膜包衣片剂，该薄膜包衣片剂抑制奥贝胆酸二聚体的容易产生和显著扩散，这些奥贝胆酸二聚体构成奥贝胆酸的容易产生的杂质。解决该问题的手段在旨在解决上述问题的勤奋研究中，诸位专利技术人发现，可以通过以下手段解决该问题。确切地，本专利技术如下。[1]一种包含奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的薄膜包衣片剂，该薄膜包衣片剂包含：(a)包含奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的未包衣片剂，以及(b)在所述未包衣片剂的表面上的薄膜基材，并且该薄膜包衣片剂具有包衣层，该包衣层基本上不包含增塑剂，或包含选自由以下组成的组的至少一种类型的特定增塑剂：柠檬酸三乙酯、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、浓甘油、失水山梨糖醇脂肪酸酯、山梨醇、甘油、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、乙酰化的甘油单酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、单硬脂酸甘油酯、邻苯二甲酸二辛酯、丁基邻苯二甲酰乙醇酸丁酯和中链脂肪酸甘油三酯。[2]如[1]所述的薄膜包衣片剂，其具有基本上不包含增塑剂的包衣层。[3]如[1]所述的薄膜包衣片剂，其具有包含选自由以下组成的组的至少一种类型的特定增塑剂的包衣层：柠檬酸三乙酯、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、浓甘油、失水山梨糖醇脂肪酸酯、山梨醇、甘油、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、乙酰化的甘油单酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、单硬脂酸甘油酯、邻苯二甲酸二辛酯、丁基邻苯二甲酰乙醇酸丁酯和中链脂肪酸甘油三酯。[4]如[1]或[3]所述的薄膜包衣片剂，其中该特定增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸三乙酯、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、浓甘油和失水山梨糖醇脂肪酸酯。[5]如[1]、[3]和[4]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该失水山梨糖醇脂肪酸酯是失水山梨糖醇倍半油酸酯或失水山梨糖醇单月桂酸酯。[6]如[1]和[3]至[5]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该失水山梨糖醇脂肪酸酯是失水山梨糖醇倍半油酸酯。[7]如[1]和[3]至[6]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该特定增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸三乙酯、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、丙二醇、三乙酸甘油酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。[8]如[1]和[3]至[7]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该脂肪酸甘油酯是单硬脂酸甘油酯。[9]如[1]和[3]至[8]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该特定增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸三乙酯、丙二醇、三乙酸甘油酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。[10]如[1]和[3]至[9]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯是聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。[11]如[1]和[3]至[10]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该特定增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸三乙酯、丙二醇和三乙酸甘油酯。[12]如[1]和[3]至[11]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该特定增塑剂是柠檬酸三乙酯。[13]如[1]和[3]至[12]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中包括的特定增塑剂的量是按重量计0.1％至30％。[14]如[1]或[2]所述的薄膜包衣片剂，其中基本上不包括增塑剂的包衣层包括选自由以下组成的组的至少一种类型的薄膜基材：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇基树脂、聚乙烯吡咯烷酮和甲基丙烯酸共聚物。[15]如[1]、[2]和[14]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中基本上不包括增塑剂的包衣层包括选自由以下组成的组的至少一种类型的薄膜基材：羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇基树脂。[16]如[14]或[15]所述的薄膜包衣片剂，其中该聚乙烯醇基树脂是以下中的任一项：聚乙烯醇、聚乙烯醇衍生物、聚乙烯醇共聚物或其混合物。[17]如[14]至[16]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该聚乙烯醇基树脂是聚乙烯醇。[18]如[1]、[2]、[14]和[15]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中基本上不包括增塑剂的包衣层包括羟丙基甲基纤维素薄膜基材。[19]如[1]、[2]和[14]至[18]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中包括的薄膜基材的量是按重量计包衣层的30％至100％。[20]如[1]和[3]至[13]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中包括至少一种类型的上述特定增塑剂的包衣层包括选自由以下组成的组的至少一种类型的薄膜基材：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇基树脂、聚乙烯吡咯烷酮和甲基丙烯酸共聚物。[21]如[1]、[3]至[13]和[20]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中包括至少一种类型的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的薄膜包衣片剂，该薄膜包衣片剂包含：(a)包含奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的未包衣片剂，以及(b)在所述未包衣片剂的表面上的薄膜基材，并且该薄膜包衣片剂具有包衣层，该包衣层基本上不包含增塑剂，或包含选自由以下组成的组的至少一种类型的特定增塑剂：柠檬酸三乙酯、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、浓甘油、失水山梨糖醇脂肪酸酯、山梨醇、甘油、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、乙酰化的甘油单酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、单硬脂酸甘油酯、邻苯二甲酸二辛酯、丁基邻苯二甲酰乙醇酸丁酯和中链脂肪酸甘油三酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.31 JP 2016-0714081.一种包含奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的薄膜包衣片剂，该薄膜包衣片剂包含：(a)包含奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的未包衣片剂，以及(b)在所述未包衣片剂的表面上的薄膜基材，并且该薄膜包衣片剂具有包衣层，该包衣层基本上不包含增塑剂，或包含选自由以下组成的组的至少一种类型的特定增塑剂：柠檬酸三乙酯、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、浓甘油、失水山梨糖醇脂肪酸酯、山梨醇、甘油、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、乙酰化的甘油单酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、单硬脂酸甘油酯、邻苯二甲酸二辛酯、丁基邻苯二甲酰乙醇酸丁酯和中链脂肪酸甘油三酯。2.如权利要求1所述的薄膜包衣片剂，其具有基本上不包含增塑剂的包衣层。3.如权利要求1所述的薄膜包衣片剂，其具有包含选自由以下组成的组的至少一种类型的特定增塑剂的包衣层：柠檬酸三乙酯、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、浓甘油、失水山梨糖醇脂肪酸酯、山梨醇、甘油、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、乙酰化的甘油单酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、单硬脂酸甘油酯、邻苯二甲酸二辛酯、丁基邻苯二甲酰乙醇酸丁酯和中链脂肪酸甘油三酯。4.如权利要求1或3所述的薄膜包衣片剂，其中该特定增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸三乙酯、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、浓甘油和失水山梨糖醇脂肪酸酯。5.如权利要求1、3和4中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该失水山梨糖醇脂肪酸酯是失水山梨糖醇倍半油酸酯或失水山梨糖醇单月桂酸酯。6.如权利要求1和3至5中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该失水山梨糖醇脂肪酸酯是失水山梨糖醇倍半油酸酯。7.如权利要求1和3至6中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该特定增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸三乙酯、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、丙二醇、三乙酸甘油酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。8.如权利要求1和3至7中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该脂肪酸甘油酯是单硬脂酸甘油酯。9.如权利要求1和3至8中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该特定增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸三乙酯、丙二醇、三乙酸甘油酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。10.如权利要求1和3至9中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪...

【专利技术属性】
技术研发人员：的野光洋，叶山哲也，
申请(专利权)人：英特塞普特医药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US