SMA的新型治疗制造技术

本发明专利技术涉及在治疗脊髓性肌萎缩(SMA)中使用的奥利索西、其在治疗SMA中使用的药物组合物、其治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SMA的新型治疗本专利技术涉及在治疗脊髓性肌萎缩(SMA)中使用的奥利索西(olesoxime)、其在治疗SMA中使用的药物组合物、其治疗方法。脊髓性肌萎缩(SMA)以其最广泛的含义描述了以脊髓和脑干中进行性运动神经元损伤为特征的多种遗传性和获得性中枢神经系统(CNS)疾病，其造成肌无力和肌萎缩。SMA的特征在于α运动神经元自脊髓前角的变性，导致肌萎缩并且导致瘫痪。因此，此α运动神经元变性实质性地损害患者的生命预后。在健康受试者中，这些神经元将来自大脑的信息传递给肌肉，导致后者的收缩。在缺乏这样的刺激下，肌肉萎缩。随后，除了肌肉，并且更特别地躯干、上臂和大腿的全身无力和萎缩之外，这些病症可能伴随严重呼吸系统问题。婴儿SMA是这种神经退行性病症的最严重形式。症状包括肌无力、肌张力低下、哭泣无力、跛行或摔倒倾向、吮吸或吞咽困难、肺或咽喉中分泌物积累、摄食困难和对呼吸道感染敏感度提高。腿部往往比手臂更无力，并且不能达到发育标志，如抬头或坐起。一般地，症状出现得越早，寿命就越短。由于运动神经元细胞恶化，所以随后不久出现症状。所述疾病的严重形式是致死的，并且所有形式均无已知的治愈。SMA的进程直接与运动神经元细胞恶化速度和所导致的虚弱严重度相关。患有严重形式的SMA的婴儿由于支持呼吸的肌肉无力而经常死于呼吸道疾病。患有较轻形式的SMA的儿童存活时间较长，但是他们可能需要广泛的医疗支撑，尤其是那些处于病症谱的更严重末期的患者。SMA病症的临床谱已被分成下列五组。1)0型SMA(子宫内SMA)是最严重的疾病形式并且在出生前开始。通常，0型SMA的首次症状是可以首先在妊娠30至36周之间观察到的胎儿运动减少。出生后，这些新生儿很少运动并且吞咽和呼吸困难。2)I型SMA(婴儿SMA或韦-霍二氏病(Werdnig-Hoffmanndisease))在0至6个月出现症状，该类型的SMA也是非常严重的。患者永远不能实现坐起，并且由于无呼吸支持，死亡通常发生在头2年。3)II型SMA(中度SMA)的发病年龄在7-18个月。患者能够实现无支持坐起，但是无法独立站立或行走。该组的预后很大程度上依赖于呼吸相关的程度。4)III型SMA(青少年SMA或库-韦二氏病(Kugelberg-Welanderdisease))通常在18个月后确诊。3型SMA个体在疾病过程期间在某些时候能够独立行走，但是在青年或成年期间通常会依靠轮椅。5)IV型SMA(成年发病的SMA)。无力通常在青春期后期在舌、手或足中开始，然后发展至身体的其他区域。成年SMA的过程更缓慢并且对预期寿命没有或几乎没有影响。脊髓性肌萎缩的所有形式都伴随着在神经元自脊髓前角的变性之后的进行性肌无力和萎缩。SMA当前构成婴儿死亡率的最常见原因之一。其同样在世界的所有地区影响女孩或男孩，其患病率为1/6000至1/10000。当前还不存在有效治疗以检查神经元变性。用于保护神经元免于死亡的治疗方式是提供神经营养蛋白。奥利索西已在临床II期作为细胞保护剂被考察。推测的奥利索西的作用机制与保护SMN神经元缺乏的运动神经元免于神经变性有关。对年龄在3至25岁的SMAII型和III型患者进行关于奥利索西的随机双盲、安慰剂对照的2期研究(NTC01302600)。试验显示，以10mg/kg/天的剂量的奥利索西100mg/ml口服液体混悬液制剂被良好耐受，并且证实保持运动功能的潜力。该研究的成果似乎表明，另外的考察可能对于奥利索西的开发是有益的。在分析数据后令人惊讶地，鉴定了通过将剂量显著地增大至高于15mg/kg/天，特别地15mg/kg/天至40mg/kg/天将有可能改善运动功能。尤其是，预期在20mg/kg/天至30mg/kg/天的剂量下观察到最大效果。将开始另外的研究以确认此令人惊讶的发现，在下文实施例部分中描述了研究方案。附图简述：图1：在第104周预测的暴露-效果关系(具有95％CI的总体平均预测(Populationmeanprediction))图1：以30mg/kg/天皮下(s.c)奥利索西改善NSE-Cre；SMNF7/F7小鼠的存活率。本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均通过引用完整地结合。除非另外指出，本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法。在本文中描述了本专利技术的多个特征和实施方案，然而，基于所提供的教导，本专利技术的其他特征、变形和等同变换对于相关领域的技术人员来说将是明显的。所述专利技术不限于所提供的实施例和实施方案，本领域技术人员将理解各种备选的等同变换。如本文使用的，除非上下文另有明确指明，单数形式"一个"、"一种"和"该"包括复数指代。例如，"一个"个体也将包括"多个个体"。除非另有说明，在本说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下给出的含义：术语“个体”或“受试者”是指哺乳动物。哺乳动物包括但不限于，驯养动物(例如，牛、绵羊、猫、狗和马)、灵长类动物(例如，人和非人灵长类动物如猴)、兔和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠)。在某些实施方案中，所述个体或受试者是人类。在本专利技术的一个特别实施方案中，受试者是患有脊髓性肌萎缩(SMA)的人。在另一个具体实施方案中，受试者是患有SMA的人，所述SMA由两个染色体上的SMN1基因中的失活突变或缺失(导致SMN1基因功能丧失)引起。术语“脊髓性肌萎缩”(或SMA)是指由两个染色体上SMN1基因的失活突变或缺失，从而导致SMN1基因功能丧失引起的疾病。SMA的症状包括肌无力、肌张力低下、哭泣无力、咳嗽无力、跛行或摔倒倾向、吮吸或吞咽困难、呼吸困难、肺或咽喉中分泌物积累、用汗手紧握的拳头、舌头颤动/振动、常常倾向一侧的头部(即使在躺下时)、倾向于弱于臂部的腿部、经常呈“蛙腿”位置的腿部、摄食困难、对呼吸道感染敏感度提高、肠/膀胱无力、低于正常的体重、不能无支撑坐立、不能行走、不能爬行、和张力减退、反射消失、以及与前角细胞丧失相关的多发性先天性挛缩(关节挛缩)。术语“治疗脊髓性肌萎缩(SMA)”或“脊髓性肌萎缩(SMA)的治疗”包括以下效果中的一个或多个：(i)减小或改善SMA的严重度；(ii)延迟SMA的发作；(iii)抑制SMA的进展；(iv)减少受试者入院；(v)减少受试者的入院时长；(vi)增大受试者的存活率；(vii)提高受试者的生活质量；(viii)减少SMA相关症状的数目；(ix)减小或改善与SMA相关的一种或多种症状的严重度；(x)缩短与SMA相关的症状的持续时间；(xi)防止与SMA相关的症状的复发；(xii)抑制SMA症状的发展或发作；和/或(xiii)抑制与SMA相关的症状的进展。更特别的，“治疗SMA”表示以下有益效果中的一种或多种：(i)减小肌力损失；(ii)增加肌力；(iii)减少肌萎缩；(iv)减少运动功能丧失；(v)增加运动神经元；(vii)减少运动神经元损失；(viii)使SMN不足的运动神经元免于退化；(ix)提高运动功能；(x)提高肺功能；和/或(xi)减小肺功能丧失。详细地，“治疗SMA”导致人类婴儿或人类幼童无辅助坐立或人类婴儿、人类幼童、人类儿童或人类成人无辅助站立、无辅助行走、无辅助奔跑、无辅助呼吸、睡眠期间无辅助翻身或无辅助吞咽的功能性能力或有助于保持该功本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg在治疗脊髓性肌萎缩(SMA)中使用的奥利索西。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.03 EP 16172972.81.以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg在治疗脊髓性肌萎缩(SMA)中使用的奥利索西。2.根据权利要求1使用的奥利索西，其用于治疗哺乳动物的SMA，特别地其中所述哺乳动物是人类。3.根据权利要求1或2使用的奥利索西，其用于治疗SMA，其中SMA是II型SMA或III型SMA。4.在治疗SMA中使用的奥利索西，其中奥利索西以大于15mg/kg，特别地以15mg/kg至40mg/kg，更特别地以15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地以20mg/kg至30mg/kg，最特别地以20mg/kg施用，特别地经口施用。5.根据权利要求4使用的奥利索西，其用于治疗哺乳动物的SMA。6.根据权利要求4或5在治疗SMA中使用的奥利索西，其中奥利索西以20mg/kg/天经口施用。7.根据权利要求4至6中任一项在治疗SMA中使用的奥利索西，其中奥利索西以20mg/kg/天的剂量经口施用。8.一种用于治疗SMA的方法，所述方法包括向哺乳动物以15mg/kg至20mg/kg，特别地以20mg/kg施用奥利索西。9.根据权利要求8所述的方法，所述方法包括向哺乳动物经口施用大于15mg/kg，特别地15mg/kg至40mg/kg，更特别地15mg/kg至30mg/kg，甚至更特别地20mg/kg至30mg/kg，最特别地20mg/kg的奥利索西。10.根据权利要求8或9所述的方法，所述方法包括向哺乳动物以大于15mg/kg/天，特别地以15mg/kg/天至40mg/kg/天，更特别地以15mg/kg/天至30mg/kg/天，甚至更特别地以20mg/kg/天至30mg/kg/天，最特...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·布莱特勒，凯瑟琳·多萝西·麦卡锡，帕特里夏·桑沃德迪克雷，弗兰齐斯卡·舍德里施塔克，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH