具有优越的溶出性的口服制剂制造技术

本发明专利技术涉及具有优越的溶出性的口服制剂，该口服制剂含有奥贝胆酸或其药理学上可接受的盐、水溶性赋形剂、崩解剂、和水溶性聚合物黏合剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有优越的溶出性的口服制剂
本专利技术涉及具有优越的溶出性的口服制剂，所述制剂含有FXR激动剂奥贝胆酸，或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
技术介绍
由以下化学式表示的奥贝胆酸(也称为INT-747或DSP-1747)是具有药理作用的化合物，是类法尼醇X受体(FXR)活化配体，特别地是FXR激动剂，并且显示有希望治疗例如，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或原发性胆汁性肝硬化(PBC)。[化学式1]专利文献1表明，对于FXR介导的疾病或病症的预防和治疗，优选地口服给予奥贝胆酸化合物，并且将片剂、胶囊、扁胶囊(wafercapsule)和锭剂描述为合适于口服给予的制剂的常见实例，但未具体描述制剂组分，例如，含有奥贝胆酸的口服制剂。专利文献2披露了含有一定混合量的奥贝胆酸和某些非活性成分的片剂，并且披露了微晶纤维素、淀粉乙醇酸钠、硬脂酸镁、胶体二氧化硅和OpadryII(注册商标)作为这样的非活性成分，但没有描述片剂的性能，例如溶出性。此外，所披露的片剂组分不包括任何对应于水溶性聚合物黏合剂的组分。需要研发具有更好性能(例如溶出性)的口服制剂，以确保例如能以药物的形式更有效地提供有希望用于治疗NASH或PBC的本专利技术的奥贝胆酸。现有技术文献专利文献专利文献1：日本专利号4021327专利文献2：WO2013/192097(PCT国际申请号2015-52162的日文翻译版本)
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的是提供具有优越的溶出性的口服制剂以及其制造方法，所述制剂含有作为活性成分的奥贝胆酸或药理学上可接受的盐。另一个目的是提供具有优越的洗脱稳定性的口服制剂。又另一个目的是提供具有优越的生物利用度的口服制剂及其制造方法。问题解决方案在旨在解决上述问题的勤奋研究中，专利技术人发现该问题可以通过以下手段解决。具体地，本专利技术如下。[1]一种口服制剂，包含奥贝胆酸或其药理学上可接受的盐、(i)水溶性赋形剂、(ii)崩解剂、和(iii)水溶性聚合物黏合剂。[2]如[1]所述的口服制剂，其中该(i)水溶性赋形剂是糖或糖醇。[3]如[1]或[2]所述的口服制剂，其中该糖或糖醇是甘露醇或乳糖。[4]如[1]至[3]中任一项所述的口服制剂，其中该糖或糖醇是乳糖。[5]如[1]至[4]中任一项所述的口服制剂，其中该(ii)崩解剂选自淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、和交聚维酮中的任意一种或多种。[6]如[1]至[5]中任一项所述的口服制剂，其中该(ii)崩解剂选自淀粉、低取代羟丙基纤维素、和交聚维酮中的任意一种或多种。[7]如[5]或[6]所述的口服制剂，其中该淀粉是预胶化淀粉。[8]如[7]所述的口服制剂，其中该淀粉是部分预胶化淀粉。[9]如[1]至[4]中任一项所述的口服制剂，其中该(ii)崩解剂包含两种不同类型，(iia)崩解剂A和(iib)崩解剂B。[10]如[9]所述的口服制剂，其中(iia)崩解剂A是淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠中的任一种，且(iib)崩解剂B是淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠中的、不同于崩解剂A的任一种崩解剂。[11]如[9]或[10]所述的口服制剂，其中(iia)崩解剂A是淀粉、羧甲基纤维素或低取代羟丙基纤维素中的任一种。[12]如[9]至[11]中任一项所述的口服制剂，其中(iia)崩解剂A是淀粉或低取代羟丙基纤维素中的任一种。[13]如[9]至[12]中任一项所述的口服制剂，其中(iia)崩解剂A是淀粉。[14]如[10]至[13]中任一项所述的口服制剂，其中该淀粉是预胶化淀粉。[15]如[10]至[14]中任一项所述的口服制剂，其中该淀粉是部分预胶化淀粉。[16]如[9]至[12]中任一项所述的口服制剂，其中(iia)崩解剂A是低取代羟丙基纤维素。[17]如[9]至[16]中任一项所述的口服制剂，其中(iib)崩解剂B是交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、或羧甲基淀粉钠中的任一种。[18]如[9]至[17]中任一项所述的口服制剂，其中(iib)崩解剂B是交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠。[19]如[9]至[18]中任一项所述的口服制剂，其中(iib)崩解剂B是交聚维酮。[20]如[1]至[19]中任一项所述的口服制剂，其中该(iii)水溶性聚合物黏合剂是聚乙烯醇基树脂。[21]如[20]所述的口服制剂，其中该聚乙烯醇基树脂是聚乙烯醇、聚乙烯醇衍生物、或聚乙烯醇共聚物。[22]如[20]或[21]所述的口服制剂，其中该聚乙烯醇基树脂是聚乙烯醇。[23]如[20]或[21]所述的口服制剂，其中该聚乙烯醇基树脂是聚乙烯醇衍生物。[24]如[20]或[21]所述的口服制剂，其中该聚乙烯醇基树脂是聚乙烯醇共聚物。[25]如[1]至[24]中任一项所述的口服制剂，其中该奥贝胆酸或其药理学上可接受的盐是非晶态形式。[26]如[1]至[25]中任一项所述的口服制剂，其中该奥贝胆酸或其药理学上可接受的盐是奥贝胆酸。[27]如[1]至[26]中任一项所述的口服制剂，其中该制剂是片剂。[28]如[27]所述的口服制剂，其中[1]至[26]所述的口服制剂的组分被包含在未包衣的片剂部分中。[29]如[28]所述的口服制剂，其中该制剂是薄膜包衣的片剂。[30]一种制造口服制剂的方法，其特征在于，通过湿法制粒方法的手段将奥贝胆酸或其药理学上可接受的盐粒化。[31]一种制造如[1]至[29]中任一项所述的口服制剂的方法，其特征在于，通过湿法制粒方法的手段将奥贝胆酸或其药理学上可接受的盐粒化。[32]如[30]或[31]所述的制造方法，其中该湿法制粒方法是间歇式(batch-type)制粒方法。[33]如[32]所述的制造方法，其中该间歇式制粒方法是流化床制粒方法或高剪切制粒方法。[34]如[30]或[31]所述的制造方法，其中该湿法制粒方法是连续制粒方法。[35]如[34]所述的制造方法，其中该连续制粒方法是双螺杆湿法制粒方法。[36]如[30]至[35]中任一项所述的制造方法，其中该奥贝胆酸或其药理学上可接受的盐是非晶态形式。[37]如[30]至[36]中任一项所述的制造方法，其中该奥贝胆酸或其药理学上可接受的盐是奥贝胆酸。专利技术的有利作用与基于专利文献2中的披露制备的制剂相比，开发具有更好的溶出性的制剂是本申请的专利技术研究的主题。作为勤奋研究的结果，本专利技术人发现了本申请专利技术的制剂，其特征在于，例如，使用与专利文献2中披露的制剂不同的结构，特别地，使用水溶性聚合物黏合剂可以提供具有优越的溶出性的、含有作为活性成分的奥贝胆酸的口服制剂。此外发现可以提供具有优越的洗脱稳定性和生物利用度的口服制剂。在本专利技术的一个具体的进一步优选的实施例中，例如，使用某些非活性成分的组合使得可以提供具有特别地优越的溶出性、洗脱稳定性、和生物利用度的制剂。专利文献2还表明，在开发和制备中，奥贝胆酸以非晶态形式(也称为非晶态或非结晶形式)用于制剂中(在专利文献2中称为“非结晶形式1”)。众所周知，与晶体形式的化合物相比，非晶态形式的化合物在更好的溶解性方面更有利，但在两本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种口服制剂，包含奥贝胆酸或其药理学上可接受的盐、(i)水溶性赋形剂、(ii)崩解剂、和(iii)水溶性聚合物黏合剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.31 JP 2016-0714041.一种口服制剂，包含奥贝胆酸或其药理学上可接受的盐、(i)水溶性赋形剂、(ii)崩解剂、和(iii)水溶性聚合物黏合剂。2.根据权利要求1所述的口服制剂，其中该(i)水溶性赋形剂是糖或糖醇。3.根据权利要求1或2所述的口服制剂，其中该糖或糖醇是甘露醇或乳糖。4.根据权利要求1至3中任一项所述的口服制剂，其中该糖或糖醇是乳糖。5.根据权利要求1至4中任一项所述的口服制剂，其中该(ii)崩解剂选自淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、和交聚维酮中的任意一种或多种。6.根据权利要求1至5中任一项所述的口服制剂，其中该(ii)崩解剂选自淀粉、低取代羟丙基纤维素、和交聚维酮中的任意一种或多种。7.根据权利要求5或6所述的口服制剂，其中该淀粉是预胶化淀粉。8.根据权利要求7所述的口服制剂，其中该淀粉是部分预胶化淀粉。9.根据权利要求1至4中任一项所述的口服制剂，其中该(ii)崩解剂包含两种不同类型，(iia)崩解剂A和(iib)崩解剂B。10.根据权利要求9所述的口服制剂，其中(iia)崩解剂A是淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠中的任一种，且(iib)崩解剂B是淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠中的、不同于崩解剂A的任一种崩解剂。11.根据权利要求9或10所述的口服制剂，其中(iia)崩解剂A是淀粉、羧甲基纤维素或低取代羟丙基纤维素中的任一种。12.根据权利要求9至11中任一项所述的口服制剂，其中(iia)崩解剂A是淀粉或低取代羟丙基纤维素中的任一种。13.根据权利要求9至12中任一项所述的口服制剂，其中(iia)崩解剂A是淀粉。14.根据权利要求10至13中任一项所述的口服制剂，其中该淀粉是预胶化淀粉。15.根据权利要求10至14中任一项所述的口服制剂，其中该淀粉是部分预胶化淀粉。16.根据权利要求9至12中任一项所述的口服制剂，其中(iia)崩解剂A是低取代羟丙基纤维素。17.根据权利要求9至16中任一项所述的口服制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：的野光洋，叶山哲也，
申请(专利权)人：英特塞普特医药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US