脂肪酸油混合物的包衣胶囊和包衣片剂制造技术

本发明专利技术涉及以包衣胶囊或包衣片剂的形式、适于口服给药的包括脂肪酸油混合物和至少一种游离脂肪酸的组合物，及其使用方法。本发明专利技术还涉及以包衣胶囊或包衣片剂形式的包括脂肪酸油混合物、至少一种表面活性剂和任选地至少一种游离脂肪酸的预浓缩物，及其使用方法。所述预浓缩物能够在水溶液中形成自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】脂肪酸油混合物的包衣胶囊和包衣片剂 本申请是中国专利技术专利申请（申请日：2010年10月22日；【申请号】 201080058625. 3 (国际【申请号】PCT/IB2010/002854);专利技术名称：脂肪酸油混合物的包衣胶 囊和包衣片剂）的分案申请。 本专利技术要求2009年10月23日提交的美国临时申请61/254, 29U2009年10 月23日提交的美国临时申请61/254, 293,以及2009年10月23日提交的美国临时申请 61/254, 296的优先权，以上全部在此整体引入并作参考。 本专利技术公开总的涉及包括脂肪酸油混合物，以包衣胶囊或包衣片剂形式，适于口 服给药的组合物和预浓缩物，及其使用方法。本专利技术公开的所述胶囊和片剂可给予受试 者用于治疗性治疗和/或调节至少一种健康问题，包括例如，异常的血浆脂质水平、心血管 功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育（neuronal development)、高甘油三 醋血症、高胆固醇血症、混合型血脂异常、心力衰竭，以及心肌梗塞后期（post myocardial infarction，MI)〇 对于人类，胆固醇和甘油三酯是血流中脂蛋白复合物的组成部分，并且可通过超 速离心分为高密度脂蛋白（HDL)、中密度脂蛋白（IDL)、低密度脂蛋白（LDL)和极低密度脂 蛋白（VLDL)部分。胆固醇和甘油三酯在肝脏中合成，引入VLDL中，并释放进入血浆中。高 水平的总胆固醇（total-C)、LDL-C和载脂蛋白B (用于LDL-C和VLDL-C的膜复合物）引起 人类动脉粥样硬化以及HDL-C及其运输复合物水平下降；载脂蛋白A也与动脉粥样硬化的 发展有关。此外，人类心血管的发病率和死亡率与总胆固醇和LDL-C水平直接相关，并且与 HDL-C水平负相关。另外，研宄表明非HDL胆固醇是高甘油三酯血症、脉管疾病、动脉粥样 硬化症以及相关病症的指征。实际上，全美胆固醇教育计划的成人治疗专门小组III (NCEP ATP III)将非-HDL胆固醇的减少指定为一种治疗目的。 ?-3脂肪酸可调节血浆脂质水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用、神经元发育和 视觉功能。海产品油，通常也指鱼油，是《_3脂肪酸（包括二十碳五烯酸（EPA)和二十二 碳六烯酸（DHA))的来源之一，已发现可调节脂类代谢。植物油和微生物油也是《-3脂肪 酸的来源。《-3脂肪酸对心血管疾病（例如高血压和高甘油三酯血症）的风险因素和对凝 血因子VII磷脂复合物活性可产生有益的效果。《-3脂肪酸还可以降低血清甘油三酯，增 加血清HDL胆固醇，降低收缩期和舒张期血压和/或脉搏率，并且可降低凝血因子W -磷脂 复合物的活性。另外，《_3脂肪酸通常可很好地耐受，而不引起严重的副作用。 已研发了若干种《_3脂肪酸制剂。例如，《_3脂肪酸油混合物的一种形式是 从鱼油得到的长链、多不饱和的一级（primary) ?-3脂肪酸浓缩物，其含有DHA和EPA，例 如以商标Omacor?,/Lovaza?/Zodin?./Seacor?销售的商品。参见，例如，美国专利 5, 502, 077、5, 656, 667、5, 698, 594 和 7, 732, 488。特别地，每 lOOOrng 的 Lovaza?胶囊含有 至少90%的《-3脂肪酸乙酯（84%的EPA/DHA)、约465mgEPA乙酯和约375mgDHA乙酯。 然而，证据表明至少达到c24的长链脂肪酸和醇才能够可逆地互变。酶系统存在于 肝脏、成纤维细胞与脑中，在这些部位脂肪醇转化为脂肪酸。在一些组织中，脂肪酸可被再 还原为醇。脂肪酸分子的羧酸官能团靶向结合，但这一可电离的基团会妨碍分子穿过细胞 膜（例如肠壁细胞膜）。因此，羧酸官能团常常以酯而保护起来。酯的极性小于羧酸，并且 更容易穿过亲脂的细胞膜。一旦进入血流，酯可在血液中再被酯酶水解为游离的羧酸。尽 管血浆酶可能不会将酯足够快地水解，然而酯转化为游离羧酸的过程主要发生于肝脏。多 不饱和脂肪酸的乙酯也可在体内水解为游离羧酸。 因此，本领域仍然需要改善释放和增强《_3脂肪酸在体内的增溶作用、消化、生 物利用度和/或吸收，并且保持其通过细胞膜能力的组合物和/或方法。 应当理解，无论是此前的概述还是此后的详述，都只是示例性和解释性的，且对本 专利技术并非限制性的。 本专利技术公开涉及以明胶胶囊或片剂形式的药物组合物，其含有：脂肪酸油混合物 和至少一种游离脂肪酸，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少 75%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA的形式选自乙酯 和甘油三酯；其中所述明胶胶囊或片剂包括至少一种包衣。 本专利技术公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的食品补充剂或营养补充剂组合物，其 包含：脂肪酸油混合物和至少一种游离脂肪酸，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪酸油 混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所 述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；其中所述明胶胶囊或片剂包括至少一种包衣。 本专利技术公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含：脂肪酸油混 合物、至少一种游离脂肪酸和至少一种表面活性剂，所述脂肪酸油混合物包含以所述脂肪 酸油混合物的重量计至少75 %的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述 EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；其中所述明胶胶囊或片剂包括至少一种包衣。 本专利技术公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含：相对于所述 预浓缩物的重量为约45重量％至约55重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油 混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所 述EPA和DHA为乙酯形式；相对于所述预浓缩物的重量为约10重量％至约15重量％的至 少一种游离脂肪酸，其包括以所述至少一种游离脂肪酸的重量计约80%至约88%的EPA和 DHA，其中所述EPA和DHA为游离脂肪酸形式；和相对于所述预浓缩物的重量为约30重量％ 至约40重量％的至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20;其中所述明胶胶囊或片剂包括 至少一种包衣。 本专利技术公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含：相对于所述 预浓缩物的重量为约45重量％至约55重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油 混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所 述EPA和DHA为乙酯形式；相对于所述预浓缩物的重量为约10重量％至约15重量％的至 少一种游离脂肪酸，其选自油酸；和相对于所述预浓缩物的重量为约30重量％至约40重 量％的至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20 ;其中所述明胶胶囊或片剂包括至少一种 包衣。 本专利技术公开还涉及以明胶胶囊或片剂形式的药物预浓缩物，其包含：相对于所述 预浓缩物的重量为约65重量％至约75重量％的脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油 混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所 述EPA和DHA为乙酯形式；相对于所述预浓缩物的重量为本文档来自技高网...

【技术保护点】
以明胶胶囊或片剂形式的药物组合物，其包含：脂肪酸油混合物，其包含以所述脂肪酸油混合物的重量计至少75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和至少一种游离脂肪酸；其中所述明胶胶囊或片剂包括至少一种包衣。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JEJ克莱维尼斯，G伯奇，SO休斯特维德特，PH奥利森，A米勒兹，
申请(专利权)人：普罗诺瓦生物医药挪威公司，
类型：发明
国别省市：挪威;NO