20-羟基蜕皮素及其衍生物在肌病治疗中的用途制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗遗传性肌病的20‑羟基蜕皮素及其衍生物。

The use of 20 HYDROXYECDYSONE and its derivatives in the treatment of myopathy

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】20-羟基蜕皮素及其衍生物在肌病治疗中的用途
本专利技术涉及纯化的天然20-羟基蜕皮素(20-hydroXyecdysone，20E)或其合成的衍生物用于治疗肌病，并且具体地用于治疗遗传性来源的肌营养不良的用途。
技术介绍
肌病是直接影响肌肉的疾病。根据肌肉牵涉的症状和机制，存在肌病不同的形式。存在两种类别：遗传性肌病和获得性肌病。遗传性肌病被细分为：-进行性肌营养不良(迪谢内肌营养不良和贝克肌营养不良、肢带肌营养不良和面肩肱型营养不良)或先天性营养不良，-代谢性肌病，例如糖原贮积病和脂肪沉积以及线粒体肌病，-强直性肌营养不良，例如施泰纳特肌病(MD1)，-中央核性、线状体、多微核先天性肌病或中央核性肌病和肌管性肌病，获得性肌病包括：-中毒性肌病，-炎性肌病，-内分泌肌病。肌病自身表现为进行性或稳定性肌无力。它们通常以肌肉量损失(萎缩)为特征。在疾病进展期间，肌肉组织逐渐地被纤维组织替代(纤维化)。存在多于三十种形式的肌营养不良，其具体根据受影响的肌肉类型而不同。它们或多或少地为早发性的，并且影响身体不同部位的骨骼肌。在某些情况下，进行性呼吸作用和心肌损伤会降低患者的寿命期望。数十种不同的基因参与肌营养不良。最常见地，这些基因为负责合成位于肌细胞膜中或与肌细胞膜结合的蛋白质并且对于维持结构以及对于肌肉功能必不可少的基因。例如：-肌养蛋白参与迪谢内肌营养不良(DMD)和贝克肌营养不良(BMD)，-钙蛋白酶、dysferline和肌聚糖参与肢带肌营养不良，-分区蛋白、α肌养蛋白聚糖或硒蛋白N参与先天性肌营养不良(CMD)的情况。DMD是肌营养不良的最常见形式。它影响3,500分之一的男孩，并且是影响位于X染色体上肌养蛋白基因的突变的结果。较不严重的形式BMD也涉及肌养蛋白基因，并且影响18,000分之一的男孩。DMD是影响整个肌肉结构的严重遗传性病症。在该疾病中，肌纤维脆性导致肌肉结构的破坏，从而引起肌肉组织坏死。当再生机制负担过重时，发生退化，从而引起肌肉力量的丧失和劳累不耐受(intoléranceal’effort)(Barnabei等，2011)。然后，肌纤维被结缔组织替代(纤维化)。肌无力逐渐到达超过3岁的儿童的下肢。该疾病随后在背、上肢的肌肉中发展，并且最后在呼吸肌中发展。目前尚不存在针对DMD和BMD的治愈性治疗，但骨科姑息性治疗和呼吸姑息性治疗改善了生命的质量和威胁生命的风险。目前，患者治疗基于对其肌肉能力的优化以及基于心脏和呼吸并发症的预防和治疗。使用皮质类固醇有助于平均延长行走时期两年。然而，一些儿童对该治疗没有响应，这进一步引起不良作用，特别是显著的骨弱化。部分心脏保护通过转换酶抑制剂和β阻断剂的组合获得。新的治疗处于临床开发阶段。外显子跳读由迫使细胞产生比正常蛋白质更短但仍具有肌养蛋白的功能性形式组成。相同类型的另一种方法由覆盖过早中断肌养蛋白合成的突变组成。然而，根据引起患者疾病的突变的准确性质，这种类型的治疗仅针对少数患者。最后，为在患者中合成短的肌养蛋白形式(微型肌养蛋白(mini-dystrophines)或微肌养蛋白(micro-dystrophines))提供可能性的基因治疗面临着针对这些蛋白质的免疫应答的主要问题，这些蛋白质被身体认为是外来的。除了附肢肌力的不可逆的降低和劳累不耐受的发作之外，该疾病的主要并发症之一是特别影响心脏导致心力衰竭(伴有扩张型肥大)的纤维化的发作。这种损伤对于患者是威胁生命的。因此，纤维化的发作是不可逆的发展，其应被阻断以便保持肌肉功能。从这个意义上来说，治疗方法必须努力集中在：-维持劳累耐受-维持肌力-以及预防纤维化的发作。植物蜕皮类固醇代表了多羟基化甾醇的主要家族。这些分子由多种植物物种(蕨、裸子植物、被子植物)产生，并参与这些植物针对害虫的防御。专利FR3021318公开了植物蜕皮类固醇，以及更具体地20-羟基蜕皮素(20E)，其已经成为许多药理学研究的对象。这些研究已经突出了该分子的抗糖尿病特性和合成代谢特性。其对肌肉中蛋白质合成的刺激作用在大鼠体内(Syrov等，2000；Tóth等，2008；Lawrence等，2012)和体外C2C12小鼠肌管上(Gorelick-Feldman等，2008)均观察到。这由涉及核糖体蛋白p70S6K的磷酸化、接着是参与蛋白激酶Akt/PkB的级联反应的翻译水平的作用组成，所述蛋白激酶Akt/PkB是也被IGF-1使用的用于刺激蛋白质合成的途径。在甚至更少的临床研究中已观察到动物模型中的一些上述作用。因此，20-羟基蜕皮素提高了年轻运动员中的肌肉量(Simakin等，1988)。最后，法国专利FR3021318描述了20-羟基蜕皮素及其衍生物用于治疗和预防肌少症和肌少症性肥胖的用途(Lafont等，2017)。
技术实现思路
本专利技术人发现20-羟基蜕皮素及其衍生物显著增强了患有肌病的哺乳动物的全部的身体机能以及原位肌力。全部的身体机能和原位肌力分别通过测量最大行进距离和通过胫骨前肌的最大绝对等长肌力来确定。这些作用可增强患有肌病并且特别是患有肌营养不良的哺乳动物的移动性。本专利技术涉及旨在用于治疗由遗传改变引起的肌病的20-羟基蜕皮素及其衍生物。下文，在说明书中，术语20-羟基蜕皮素及其衍生物表示20-羟基蜕皮素、衍生物、富含20-羟基蜕皮素及其衍生物的植物提取物、以及包含作为活性剂的20-羟基蜕皮素、其衍生物、和/或富含20-羟基蜕皮素及其衍生物的植物提取物的组合物。20-羟基蜕皮素的衍生物通过半合成来获得。20-羟基蜕皮素及其衍生物被有利地纯化至药用级。更具体地，本专利技术涉及旨在用于治疗由遗传性肌病诱导的肌肉功能受损引起的病症的20-羟基蜕皮素及其衍生物。肌肉功能是横纹骨骼肌或心肌的功能。更具体地，肌肉功能受损是心肌肥大。甚至更具体地，本专利技术涉及旨在用于治疗其中肌肉功能至少部分地被纤维化的进行性发作损害的任何肌病的20-羟基蜕皮素及其衍生物。本专利技术涉及旨在用于治疗由遗传性改变引起的肌病的20-羟基蜕皮素及其衍生物。通过遗传性改变被理解为突变、核苷酸插入或核苷酸缺失。本专利技术涉及旨在用于治疗例如迪谢内肌营养不良(DMD)和/或贝克肌营养不良(BMD)的20-羟基蜕皮素及其衍生物。根据本专利技术，20-羟基蜕皮素及其衍生物旨在用于治疗由肌养蛋白基因突变引起的任何肌病。根据一个特征，20-羟基蜕皮素是式(I)的化合物：有利地，式(I)的化合物被纯化至药用级。具体地，20-羟基蜕皮素是植物提取物或来自植物的部分的提取物，所述植物选自按所述植物的干重计包含至少0.5％的式(I)的20-羟基蜕皮素的植物，所述提取物包含至少95％、并且优选至少97％的式(I)的20-羟基蜕皮素。进行参考以纯化至药用级。在下文中将提取物称本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗由遗传性改变引起的肌病的20-羟基蜕皮素及其衍生物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170428 FR 1753775;20170831 FR 17580711.用于治疗由遗传性改变引起的肌病的20-羟基蜕皮素及其衍生物。


2.根据前述权利要求所述应用的20-羟基蜕皮素及其衍生物，所述20-羟基蜕皮素及其衍生物用于治疗由遗传性肌病诱导的肌肉功能受损引起的病症。


3.根据前述权利要求所述应用的20-羟基蜕皮素及其衍生物，其中所述肌肉功能是横纹骨骼肌或心肌的功能。


4.根据前述权利要求所述应用的20-羟基蜕皮素及其衍生物，其中所述肌肉功能受损是心肌肥大。


5.根据前述权利要求中任一项所述应用的20-羟基蜕皮素及其衍生物，其中所述肌肉功能至少部分地被纤维化的进行性发作损害。


6.根据前述权利要求中任一项所述应用的20-羟基蜕皮素及其衍生物，其中所述遗传性改变包括肌养蛋白基因突变。


7.根据前述权利要求中任一项所述应用的20-羟基蜕皮素及其衍生物，其中所述由遗传性改变引起的肌病是迪谢内肌营养不良(DMD)和/或贝克肌营养不良(BMD)。


8.旨在根据前述权利要求中任一项所述应用的20-羟基蜕皮素及其衍生物，其中肌细胞的线粒体呼吸作用提高。


9.根据前述权利要求中任一项所述应用的20-羟基蜕皮素及其衍生物，其中每条肌纤维的血管数目增加。


10.根据前述权利要求中任一项所述应用的20-羟基蜕皮素及其衍生物，其中成肌细胞向肌管的分化提高。


11.根据前述权利要求中任一项所述应用的20-羟基蜕皮素及其衍生物，其中所述20-羟基蜕皮素是式(I)化合物：





12.根据前述权利要求中任一项所述应用的20-羟基蜕皮素及其衍生物，其中所述20-羟基蜕皮素是植物提取物或来自植物的部分的提取物，所述植物选自按所述植物的干重计包含至少0.5％的式(I)的20-羟基蜕皮素的植物，所述提取物包含至少95％、并且优选至少97％的式(I)的20-羟基蜕皮素。


13.根据前述权利要求所述应用的20-羟基蜕皮素及其衍生物，其中按所述提取物的干重计，所述提取物包含0至0.05％易于影响所述提取物的药物应用的安全性、可用性或效力的杂质。


14.根据前述权利要求中任一项所述应用的20-羟基蜕皮素及其衍生物，其中所述植物选自鹿草(Stemmacanthacarthamoides)、蛛丝毛蓝耳草(Cyanotisarachnoidea)和蓝耳草(Cyanotisvaga)。


15.根据前述权利要求中任一项所述应用的20-羟基蜕皮素及其衍生物，其中所述20-羟基蜕皮素是包含至少95％、并且优选至少97％的式(I)的20-羟基蜕皮素的鹿草根提取物。


16.根据前述权利要求中任一项所述应用的20-羟基蜕皮素及其衍生物，其中所述衍生物是通式(II)的化合物：



其中：
V-U为单碳-碳键，并且Y为羟基或氢，或者V-U为C＝C乙烯键；
X为氧，
Q为羰基；
R1选自：基团(C1-C6)W(C1-C6)；基团(C1-C6)W(C1-C6...

【专利技术属性】
技术研发人员：皮埃尔·迪尔达，勒内·拉丰，玛蒂尔德·拉蒂伊，玛丽亚·塞洛瓦，奥尼克·阿格布鲁特，斯坦尼斯拉斯·韦耶，
申请(专利权)人：比奥菲蒂斯公司，索邦大学，
类型：发明
国别省市：法国;FR