二至方化合物在制备防治BPH的药物中的用途制造技术

本发明专利技术属于中医药领域，涉及二至方化合物在制备防治良性前列腺增生症(BPH)的药物中的用途。具体地，本发明专利技术涉及化合物在制备选自如下的药物中的用途：(1)治疗和/或预防良性前列腺增生症的药物；(2)抑制人前列腺增生上皮细胞增殖的药物；或(3)抑制PCNA蛋白表达和/或抑制其mRNA表达的药物；其中，所述化合物选自达玛烯二醇、对羟基苯乙醇、女贞甙酸、毛蕊花糖苷、油苷甲酯、木犀草素、鹰嘴豆芽素A、刺囊酸以及刺囊酸‑28‑O‑β‑D‑葡萄糖。二至方化合物或二至方化合物组合能够有效地治疗和/或预防良性前列腺增生症。

【技术实现步骤摘要】
二至方化合物在制备防治BPH的药物中的用途
本专利技术属于中医药领域，涉及二至方化合物在制备防治良性前列腺增生症(BPH)的药物中的用途。
技术介绍
良性前列腺增生症(Benignprostatichyperplasia，BPH)是中老年男性的常见病、多发病，流行病学研究表明，随着年龄的增长，BPH发病率逐年提高，50岁左右的男性患BPH的几率为50％左右，80岁及其以上男性患BPH的概率高达85％以上[1]。随着我国经济的快速发展，人口老龄化的日益加剧，与年龄增长密切相关的疾病受到越来越多的关注，BPH位列其中。BPH主要的临床表现为尿频、尿急、排尿困难等症状，同时伴随膀胱梗阻以及下尿路症状等兼证，更有严重者会引起泌尿系统感染、急性尿储留、肾功能障碍等，严重影响了中老年男性患者的生活质量[2]。BPH发病机制复杂，现代学者提出BPH较为公认的学说主要包括：“胚胎再唤醒学说”、“细胞凋亡-基因调控学说”、“生长因子学说”、“激素-内分泌学说”、“维生素D学说”以及“炎症-氧化应激学说”等[3]。其中“细胞凋亡-基因调控学说”、“激素-内分泌学说”以及“炎症-氧化应激学说”是当下研究BPH作用机制的热点方向。由于BPH患者年龄普遍较大，不具备手术指征的为多，因此药物治疗成为首选。目前临床使用的药物(西药)多是围绕BPH发病机制来设计的，主要归纳为5α-还原酶抑制剂、α1-肾上腺素受体阻滞剂、抗雌激素、雄激素类药物等，具有成分单一、靶点明确的优势，但长期服用会给BPH患者带来不同程度的不良反应，轻者伴随疼痛、恶心呕吐等症状，重者会造成心血管并发症、性功能障碍等[4]，还有待于进一步改善，因此应用传统中药治疗BPH已成为当下研究的热点。前列腺增生在中医治疗中属于“精隆”、“癃闭”范畴，认为BPH属于本虚标实的疾病，根据中医辨证论治的基础理论，临床上将BPH分为湿热下注型、脾肾气虚型、气滞血瘀型、肾阴亏虚型、肾阳不足型等基本证型[5]，其病因病机可归咎于中老年人年老体衰、肾气不足，命门火衰，中气虚弱，痰瘀互结水道等方面。中医治疗BPH多采用温肾益气、活血利水等作为其治疗的基本原则。用于治疗BPH的中药包括复方和单味药，复方主要包括补肾祛瘀汤[6]、三草舒癃汤[7]、桂枝茯苓方[8]、知柏地黄方[9]等，单味药主要涉及锁阳水煎液[10]、桂枝水煎液[11]、凤尾草颗粒[12]等，均取得了良好的抗BPH效果。二至方由女贞子和墨旱莲等质量配伍组成，女贞子以果实入药，冬至时节采收，而墨旱莲以全草入药，夏至季节采收；制成丸剂称为二至丸。全方具有补益肝肾、滋阴止血之功，其与BPH肾阴亏虚型的病因病机相契合。现代研究表明，二至方的药理作用主要包括免疫调节作用、抗氧化以及抗衰老作用、保肝作用、抗骨质疏松的作用、抗炎作用、抗肿瘤作用，激素样作用等[13]。方中女贞子为木樨草科植物女贞的果实，味甘，性凉，归肝、肾经，具有滋补肝肾，明目乌发之功，多用于肝肾阴虚，眩晕耳鸣，腰膝酸软，须发早白，目暗不明等症的治疗。现代研究表明女贞子含有丰富的药效物质主要包括三萜类化合物，环烯醚萜类化合物，苯乙醇类化合物，黄酮类化合物，女贞子多糖等，2015年版《中国药典》将环烯醚萜苷类化合物特女贞苷作为女贞子的质量检测成分[14]。研究表明三萜类化合物齐墩果酸，以及黄酮类化合物木犀草素、芹菜素、山奈酚等均对前列腺癌细胞的增殖有一定的抑制作用[15-18]。方中墨旱莲是菊科植物鳢肠的全草，味甘酸，性凉，归肝、肾经。具有滋补肝肾、凉血止血的功效，主要用于凉血，止血，补肾，益阴等疾病的治疗。现代研究表明其药效物质主要包括黄酮类化合物，三萜及其衍生物、香草醚类化合物、噻吩类化合物、甾体类化合物、挥发油等。2015年版《中国药典》将香草醚类化合物蟛蜞菊内酯作为墨旱莲的质量检测成分[19]。研究表明蟛蜞菊内酯、黄酮类化合物槲皮素、三萜类化合物熊果酸均对前列腺癌细胞增殖有一定的抑制作用，值得关注的是，有研究表明熊果酸通过抑制大鼠前列腺的重量、降低血中以及前列腺组织中睾酮和双氢睾酮的水平进而抑制前列腺增生[20-23]。目前，尚需要开发新的用于治疗BPH的手段。
技术实现思路
本专利技术人经过深入的研究和创造性的劳动，惊奇地发现女贞子和墨旱莲中的部分化合物能够有效地人前列腺增生上皮细胞增殖，抑制PCNA蛋白表达和/或抑制其mRNA表达的药物；具有用于防治BPH的潜力。由此提供了下述专利技术：本专利技术的一个方面涉及化合物在制备选自如下的药物中的用途：(1)治疗和/或预防良性前列腺增生症的药物；(2)抑制人前列腺增生上皮细胞增殖的药物；或(3)抑制PCNA蛋白表达和/或抑制其mRNA表达的药物；其中，所述化合物选自达玛烯二醇、对羟基苯乙醇、女贞甙酸、毛蕊花糖苷、油苷甲酯、木犀草素、鹰嘴豆芽素A、刺囊酸以及刺囊酸-28-O-β-D-葡萄糖(以下简称为二至方化合物)。本专利技术的另一方面涉及化合物组合在制备选自如下的药物中的用途：(1)治疗和/或预防良性前列腺增生症的药物；(2)抑制人前列腺增生上皮细胞增殖的药物；或(3)抑制PCNA蛋白表达和/或抑制其mRNA表达的药物；其中，所述化合物组合为选自达玛烯二醇、对羟基苯乙醇、女贞甙酸、毛蕊花糖苷、油苷甲酯、木犀草素、鹰嘴豆芽素A、刺囊酸以及刺囊酸-28-O-β-D-葡萄糖中的任意的2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种或者9种化合物的组合(以下简称为二至方化合物的组合)。在本专利技术的一些实施方式中，所述化合物组合为选自上述9种化合物中的任意2种化合物的组合。按照数学排列组合的常规计算，化合物组合为个。在本专利技术的一些实施方式中，所述化合物组合为选自上述9种化合物中的任意3种化合物的组合。按照数学排列组合的常规计算，化合物组合为个。在本专利技术的一些实施方式中，所述化合物组合为选自上述9种化合物中的任意4种化合物的组合。按照数学排列组合的常规计算，化合物组合为个。在本专利技术的一些实施方式中，所述化合物组合为选自上述9种化合物中的任意5种化合物的组合。按照数学排列组合的常规计算，化合物组合为个。在本专利技术的一些实施方式中，所述化合物组合为选自上述9种化合物中的任意6种化合物的组合。按照数学排列组合的常规计算，化合物组合为个。在本专利技术的一些实施方式中，所述化合物组合为选自上述9种化合物中的任意7种化合物的组合。按照数学排列组合的常规计算，化合物组合为个。在本专利技术的一些实施方式中，所述化合物组合为选自上述9种化合物中的任意8种化合物的组合。按照数学排列组合的常规计算，化合物组合为个。在本专利技术的一些实施方式中，所述化合物组合为选自上述9种化合物中的全部9种化合物的组合。在本专利技术的一些实施方式中，所述化合物组合包含达玛烯二醇，以及选自对羟基苯乙醇、女贞甙酸、毛蕊花糖苷、油苷甲酯、木犀草素、鹰嘴豆芽素A、刺囊酸和刺囊酸-28-O-β-D-葡萄糖中的至少一种。在本专利技术的一些实施方式中，所述化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物在制备选自如下的药物中的用途：/n(1)治疗和/或预防良性前列腺增生症的药物；/n(2)抑制人前列腺增生上皮细胞增殖的药物；或/n(3)抑制PCNA蛋白表达和/或抑制其mRNA表达的药物；/n其中，所述化合物选自达玛烯二醇、对羟基苯乙醇、女贞甙酸、毛蕊花糖苷、油苷甲酯、木犀草素、鹰嘴豆芽素A、刺囊酸以及刺囊酸-28-O-β-D-葡萄糖。/n

【技术特征摘要】
1.化合物在制备选自如下的药物中的用途：
(1)治疗和/或预防良性前列腺增生症的药物；
(2)抑制人前列腺增生上皮细胞增殖的药物；或
(3)抑制PCNA蛋白表达和/或抑制其mRNA表达的药物；
其中，所述化合物选自达玛烯二醇、对羟基苯乙醇、女贞甙酸、毛蕊花糖苷、油苷甲酯、木犀草素、鹰嘴豆芽素A、刺囊酸以及刺囊酸-28-O-β-D-葡萄糖。


2.化合物组合在制备选自如下的药物中的用途：
(1)治疗和/或预防良性前列腺增生症的药物；
(2)抑制人前列腺增生上皮细胞增殖的药物；或
(3)抑制PCNA蛋白表达和/或抑制其mRNA表达的药物；
其中，所述化合物组合为选自达玛烯二醇、对羟基苯乙醇、女贞甙酸、毛蕊花糖苷、油苷甲酯、木犀草素、鹰嘴豆芽素A、刺囊酸以及刺囊酸-28-O-β-D-葡萄糖中的任意的2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种或者9种化合物的组合。


3.根据权利要求2所述的化合物用途，其中，所述化合物组合包含：
木犀草素，
选自达玛烯二醇、对羟基苯乙醇、女贞甙酸、毛蕊花糖苷和油苷甲酯中的至少一种(例如1种、2种、3种或4种)，以及
选自鹰嘴豆芽素A、刺囊酸和刺囊酸-28-O-β-D-葡萄糖中的至少一种(例如1种、2种或3种)。


4.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1中所述的化合物或者权利要求2至3中任一权利要求所述的化合物组合，可选地，其还包含一种或多...

【专利技术属性】
技术研发人员：高秀梅，陶蕊，苗琳，毛浩萍，刘二伟，韩立峰，杨文志，陈璐，
申请(专利权)人：天津中医药大学，
类型：发明
国别省市：天津;12