一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其应用，属于生物医药技术领域；该衍生物包括式I化合物以及药学上适用的盐，其制备方法包括3种；经药理试验证实该类化合物为乙酰胆碱酯酶抑制剂，能够抑制乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶活性和单氨氧化酶(MAO)活性，同时能够抑制β-淀粉样蛋白的自聚合，延缓乙酰胆碱的水解和β-淀粉样蛋白的自聚合，提高乙酰胆碱在突触的作用，可有效用于治疗阿茨海默症。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其应用，具体涉及一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其在抗阿茨海默症药物中的应用，属于生物医药

技术介绍
阿茨海默症(Alzheimer’sdisease,AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆，是一种多因素导致的疾病，确切病因至今仍无结论性的阐明，家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等因素与该病发病有关，作为一种常见的老年疾病，严重威胁着老年人的健康。该病起病缓慢或隐匿，病人及家人常说不清何时起病，多见于70岁以上（男性平均73岁，女性为75岁）老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化，女性较男性多（女∶男为3∶1）。主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。据统计目前中国患者超过560万，并随着人口老龄化进程呈快速增长的态势。AD不仅严重危害老年人的健康，而且还给患者家属带来沉重的精神负担，为社会带来巨大的健康危机，更对经济造成巨大的影响，因而引起人们的普遍关注。目前公认的几大致病机理包括β-样淀粉蛋白(Aβ)胞外自聚集形成毒性低聚物，tau蛋白过磷酸化在胞内聚集形成神经纤维缠结，胆碱能神经损伤导致胆碱能传导障碍，脑内金属离子浓度过高引起氧化应激并可诱导Aβ聚合形成毒性复合物。而抗AD药物开发也主要基于以上几种致病机理，包括Aβ聚集抑制剂、tau蛋白过磷酸化抑制剂、胆碱酯酶抑制剂、金属离子螯合剂、单胺氧化酶抑制剂，以及基于多个病因的多靶点药物。目前临床使用的最有效治疗药物为乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)，包括galanthamine(REMINYL)，rivastigmine(EXELON)，donepezil(ARICEPT)。但上述抑制剂存在不同程度的缺陷，由于只针对单个病因，不能逆转或治愈疾病，同时存在肝脏毒性大、生物利用度低等问题，因此开发新型的多靶点药物用于治疗阿茨海默症非常必要和紧迫。中国专利“抗阿茨海默症药物Lu-AE-58054的制备方法”，申请号201410420968.X公开了一种制备Lu-AE-58054的新方法，原料便宜、收率较高、适合工业化生产，但还是存在肝脏毒性大的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类对乙酰胆碱酯酶、β-样淀粉蛋白聚合以及单胺氧化酶具有高抑制作用的他克林-香豆素衍生物，用于治疗阿茨海默症，以及提供该类化合物的制备方法和用途。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物，结构式如下式I所示，包括式I化合物及其药学上适用的盐：其中Y为,CH2；Z为CH2,℃O(CH2)q,这里q为整数1,2,3,4；m为整数1,2；n为整数0,1,2；R为氢、甲基、苯基、甲氧基。上述结构通式中：当Y为，Z为CH2时，R为氢、甲基、苯基、甲氧基；m=1,2；n=1；当Y为，Z为OCO(CH2)q时，R为氢、甲基、苯基、甲氧基；m=1,2；n=1；q=1-4；当Y为CH2，Z为CH2时，R为氢、甲基、苯基、甲氧基；m=1,2；n=1,2,3；当Y为CH2，Z为OCO(CH2)q时，R为氢、甲基、苯基、甲氧基；m=1,2；n=1,2,3；q=1-4。上述结构通式可由以下几种路线合成制得：(1)由化合物IA和IB在Cu(I)催化下发生click反应制得，如下反应式所示：反应采用一价铜盐作为催化剂，包括碘化亚铜、硫酸铜与抗坏血酸钠原位生成的Cu(I)，通常在乙腈、二氯甲烷、正丁醇、乙酸乙酯等溶剂以及上述混合溶剂中进行，反应温度在-10~60℃，一般在室温条件下反应12~24小时，所得产物经适当方法如柱层析、重结晶提纯可得到纯产物。其中化合物IA中X为时，可由下式制得，他克林或含取代基的他克林Ia可由商品化的邻氨基苯甲腈和环己酮参照文献合成得到(Eur.J.Med.2013,64,540)，酰化试剂Ib一般采用氯乙酰氯或溴乙酰溴(上式中X为氯或溴)，生成Ic反应所用碱采用三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二氨基吡啶等，反应溶剂采用二氯甲烷、四氢呋喃等，反应一般在-20-100℃进行，通常在加热条件下反应2-12小时，所得产物再经叠氮化钠取代制得IA，反应所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，产物可经适当方法如柱层析、重结晶提纯可得到纯产物。化合物IA中X为CH2时，可由下式制得，9-氯他克林或含取代基的9-氯他克林IC可参照文献由商品化的邻氨基苯甲酸和环己酮在三氯氧磷中反应得到(Bioorg.Med.Chem.2013,21,4559)，叠氮试剂Id由卤代胺与叠氮化钠反应制得(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,11073)。制备If的反应一般采用高沸点惰性溶剂如正戊醇、苯酚、甲苯、氯苯、二甲苯等，反应在60-150℃之间进行，所得产物可经柱层析等方法提纯得到。化合物IB可由下式制得如反应式所示，香豆素衍生物IF与带有离去基团的端缺衍生物If在碱催化作用下制得IB，反应所用碱包括碳酸钾、碳酸铯等，所用溶剂包括丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃等，所得产物可经柱层析等方法提纯得到纯品。(2)由化合物IC和ID在惰性溶剂中发生取代反应制得，如下反应式所示。反应采用惰性溶剂如正戊醇、苯酚、甲苯、氯苯、二甲苯等，在60-150℃之间进行，所得产物经柱层析等方法提纯得到纯品，其中化合物IC参照文献由商品化的邻氨基苯甲酸和环己酮在三氯氧磷中反应得到(Bioorg.Med.Chem.2013,21,4559)。化合物ID可有下式制得反应采用一价铜盐作为催化剂，包括碘化亚铜、硫酸铜与抗坏血酸钠原位生成的Cu(I)，反应通常在乙腈、二氯甲烷、正丁醇、乙酸乙酯等溶剂以及上述混合溶剂中进行，反应温度在25-60℃，一般在室温条件下反应12-24小时，所得产物经适当方法如柱层析、重结晶提纯可得到纯产物。(3)由化合物IE和IF在发生取代反应制得，如下反应式所示。所用碱包括但不限于K2CO3,Cs2CO3，所用溶剂包括丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯，反应温度为25-60℃，所得产物经柱层析、重结晶等方法提纯得到纯品。其中化合物IE可由下式制得反本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含三氮唑基的他克林‑香豆素衍生物，其特征在于：衍生物结构式如下式I所示，包括式I化合物及其药学上适用的盐：其中Y为, CH2；Z 为CH2,℃O(CH2)q, 这里q为整数1, 2, 3, 4；m为整数1, 2；n 为整数0, 1, 2；R为氢、甲基、苯基、甲氧基。

【技术特征摘要】
1.一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物，其特征在于：衍生物结构式如下式I所示，
包括式I化合物及其药学上适用的盐：
其中Y为,CH2；
Z为CH2,℃O(CH2)q,这里q为整数1,2,3,4；
m为整数1,2；
n为整数0,1,2；
R为氢、甲基、苯基、甲氧基。
2.根据权利要求1所述一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物，其特征在于：
当Y为，Z为CH2时，
R为氢、甲基、苯基、甲氧基；m=1,2；n=1；
当Y为，Z为OCO(CH2)q时，
R为氢、甲基、苯基、甲氧基；m=1,2；n=1；q=1-4；
当Y为CH2，Z为CH2时，
R为氢、甲基、苯基、甲氧基；m=1,2；n=1,2,3；
当Y为CH2，Z为OCO(CH2)q时，
R为氢、甲基、苯基、甲氧基；m=1,2；n=1,2,3；q=1-4。
3.根据权利要求1所述的一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物，其特征在于：所述
式I化合物的制备方法，包括如下步骤：使中间体IA，IB在加热或Cu(I)催化下发生click反
应生成含三氮唑环的式I化合物，Cu(I)催化剂包括碘化亚铜、硫酸铜和抗坏血酸钠在反应
中原位生成的Cu(I)，所用溶剂包括乙腈、二氯甲烷、乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：董长治，王刚，黄江，王荣，全霖阳，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：广东;44