用于预防固定期间肌力丧失的植物性蜕皮素制造技术

本发明专利技术涉及包含至少一种植物性蜕皮素或植物性蜕皮素的至少一种半合成衍生物的组合物，其用于在哺乳动物中预防固定期间肌力丧失。更具体地，本发明专利技术涉及所应用的包含20‑羟基蜕皮素或20‑羟基蜕皮素的半合成衍生物的组合物。此外，本发明专利技术涉及应用的包含通式(I)化合物的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防固定期间肌力丧失的植物性蜕皮素
本专利技术涉及植物性蜕皮素及其衍生物在用于预防固定期间肌力丧失中的用途。
技术介绍
在肢固定或长期内维持躺卧位(仰卧(décubitus))之后发生并发症的风险很高，并且可能表现为肌病症(troublesmusculaires)、还有支气管肺、心血管或骨关节问题(Bodine2013，Hermans&VandenBerghe2015；DeJongheetal.2007；Wentworthetal.2017；Iordensetal.2017)。固定可以是渐进的或突然的，并且在最极端的情况下可涉及肢或延伸至整个身体。导致固定的情况很多，例如：-肢的骨折或损伤，其导致外部固定装置(颈托或悬带型的非石膏支持物、固定绷带、金属或膝支具、在完全或不完全肢固定情况下的贴合型(syndactylie)或石膏支持物)的安装，-部分或完全的韧带断裂，其需要(或不需要)手术干预而导致外部固定装置的安装，-髋假体的安装，-膝假体的安装，-不允许立即承载的骨科安装，-处于疼痛期的骨盆骨折，-经手术或未经手术、稳定或不稳定的股骨颈骨折，-由于创伤引起的部分周围神经发作，-由于创伤引起的脊髓的部分发作，以及-长时期处于仰卧位状态的患者。在所有情况下，固定均会导致肌组织的改变。观察到肌质量的降低，以及肌消耗(fontemusculaire)或肌萎缩，以及肌力和力量的降低，这通常导致无能力的时期，并且在某些情况下导致护理的延长，从而导致医院成本的提高。固定之后萎缩和骨骼肌力的丧失会产生功能性后果，特别是在姿势和平衡方面，这使跌倒的风险提高，特别是在老年人中(Onambeleetal.，2006)。在法国，据估计，每年在老年人中存在50,000至80,000处股骨上端的骨折。股骨的这些骨折中的绝大多数在跌倒时是连续的(INSERM2015)。股骨颈骨折会导致短暂的移动性丧失，这可能导致并发症的发生。股骨末端骨折是超过65岁老年人死亡的主要原因之一(Gillespieetal.2012)。在事故发生之后的一年中，死亡率比在同龄且同性别的对象中的死亡率高10％至20％。综合所有原因，年龄超过55岁的20％至30％的患者在股骨上端骨折之后的一年中死亡(Klopetal.，2014和Lundetal.，2014)。在老年对象中，固定之后的肌萎缩具有非常严重的后果，所述后果可能被与衰老组合的肌萎缩(肌少症)加剧。然而，与衰老有关的肌萎缩和与固定有关的肌萎缩所涉及的机制不同(综述于Lynchetal.，2007；Romanick&Brown-Borg，2013中)。在固定期间，可以观察到特别受到萎缩影响的是I型(氧化)纤维(Bigardetal.，1998；Ohiraetal.，2006)。在另一方面，肌少症体现在与II型(糖酵解)纤维有关的特定萎缩中，这与结膜组织的发展(纤维化)和脂肪细胞的浸润有关(例如，Nilwiketal.，2013)。肌少症的特征在于纤维直径及纤维数目的降低(Lexell，1993)。在另一方面，在与固定相关的萎缩的情况下，纤维的尺寸减小，但肌纤维的数目保持恒定(Narici，2010)。另外，萎缩还涉及自噬过程，自噬的调节根据纤维的类型而异(Yamadaetal.，2012)。引起肌萎缩的潜在分子机制也不同。引起肌萎缩的一些已知基因，例如MuRF1和Atrogin，可通过公知的信号传导途径(例如NF-κB)激活。该信号传导途径在与恶病质或与固定有关的萎缩条件下激活(Hunteretal.，2002)，但在肌少症的情况下则不被激活(Bar-Shaietal.，2005；Phillips，2005；Sakuma，2012)。肌生成抑制蛋白(肌生长的负调节剂)在与恶病质有关的萎缩期间和固定期间会提高，但已表明，这在老年动物中并非如此，其中肌生成抑制蛋白水平相对保持不变(Siriettetal.，2006；Lebrasseuretal.，2009)。在这些条件下，物质有效治疗肌少症的的事实无法预测该物质将有效预防与固定有关的肌病症。固定对最大身体机能的恢复也具有影响，特别是在运动员中(Milsometal.2014)。损伤肢的经石膏固定导致参与固定的肌发生结构性改变。例如，踝的两个月的固定导致小腿三头肌和四头肌的体积分别降低21.9％和24.1％。在固定结束之后两个月，两条肌仍比固定之前的体积少9.5％和5.2％(Grosset&Onambele-Pearson，2008)。就肌纤维的截面积(cross-sectionalarea，CSA)而言，五周的固定使CSA降低10％至20％，这取决于所涉及的纤维和肌的类型(Suettaetal.2004；Bergetal.2007)。在固定的最初数个月期间，支持体重的肌的CSA降低了约2至3％/周(Bergetal.2007)。在固定之后肌力也大大降低。一般而言，持续两周的腿的固定在年轻人中引起肌力丧失三分之一，而老年对象则丧失其力的约四分之一。在后者中，肌力的丧失可能显示出是不可逆的。这可能会引起信心的丧失和软弱无力，从而导致依赖性。另外，固定综合征的出现可能紧随卧床(alitement)或仅活动大大减少。卧床多于一周的患者，其小腿和背的抗引力肌的肌力丧失(HermansetVandenBerghe，2015)。在健康人中，在卧床的第一周期间，观察到1％至6％/天的力丧失(Appell，1990)。在年龄约20的对象中，下肢不活动1至2周的时期导致膝伸肌力降低15％。另外，一项研究表明，安装石膏5天导致四头肌力丧失9％，而在固定14天之后，该丧失达到23％。卧床持续3个月对所产生的力具有非常显著的作用，其中根据所讨论的肌降低了31％至60％(Alkner&Tesch，2004)。对肌固定有害作用的揭示已导致测试了数种预防方法的可行性和效力。因此，在一些情况下，为了克服由固定引起的肌损伤，已经建立了针对患者的早期主动或被动再移动程序(programmesderemobilisation)。这些程序具有难以大规模引入的缺点。另外，在移动显示出疼痛情况下的一些手术患者中，使用这些方法是棘手的，或者甚至是不可能的。还进行了肌电刺激的研究，但是该方法不能够产生全身性的有益的刺激作用，所述方法在表现出肌膜无兴奋性的患者中可能显示出无效，并且在延长固定的情况下，对待刺激的肌区域的选择是棘手的。除固定期间肌的组织变化和机械变化之外，还发生代谢变化和主要分子变化。因此，蛋白质合成降低，而固定导致氧化应激、炎症、凋亡和导致肌蛋白降解的蛋白水解途径激活的提高。植物性蜕皮素代表多羟基化固醇的一个重要家族。这些分子由多种植物物种产生，并参与这些植物对有害生物的防御。植物界中主要的植物性蜕皮素是20-羟基蜕皮素。一些研究强调了一些植物性蜕皮素的抗糖尿病和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.组合物，其包含至少一种植物性蜕皮素和植物性蜕皮素的至少一种半合成衍生物，所述组合物用于在哺乳动物中预防固定期间肌力丧失。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180228 FR 18517781.组合物，其包含至少一种植物性蜕皮素和植物性蜕皮素的至少一种半合成衍生物，所述组合物用于在哺乳动物中预防固定期间肌力丧失。


2.根据前述权利要求所述应用的组合物，其包含20-羟基蜕皮素或20-羟基蜕皮素的半合成衍生物。


3.根据权利要求1所述应用的组合物，其包含通式(I)化合物：



其中：
R1选自：(C1-C6)W(C1-C6)基团；(C1-C6)W(C1-C6)W(C1-C6)基团；(C1-C6)W(C1-C6)CO2(C1-C6)基团；(C1-C6)A基团，A表示任选地被选自OH、OMe、(C1-C6)、N(C1-C6)、CO2(C1-C6)的基团取代的杂环；CH2Br基团；
W是选自N、O和S的杂原子，优选地是O，并且甚至更优选地是S。


4.根据权利要求1所述应用的组合物，其包含选自以下化合物的化合物：
no1：(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)-2，3，14-三羟基-10，13-二甲基-17-(2-吗啉代乙酰基)-2，3，4，5，9，11，12，15，16，17-十氢-1H-环戊[a]菲-6-酮；
no2：(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)-2，3，14-三羟基-17-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]-10，13-二甲基-2，3，4，5，9，11，12，15，16，17-十氢-1H-环戊[a]菲-6-酮；
no3：(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)-2，3，14-三羟基-17-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙酰基]-10，13-二甲基-2，3，4，5，9，11，12，15，16，17-十氢-1H-环戊[a]菲-6-酮；
no4：(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)-2，3，14-三羟基-17-[2-[4-(2-羟乙基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：皮埃尔·迪尔达，玛蒂尔德·拉蒂伊，勒内·拉丰，斯坦尼斯拉斯·韦耶，
申请(专利权)人：比奥菲蒂斯公司，索邦大学，
类型：发明
国别省市：法国;FR