一种含有甘草次酸或其衍生物的金属盐类药物及其制备方法技术

本发明专利技术是一种含有甘草次酸或其衍生物的金属盐类药物及其制备方法，它涉及甘草次酸或其衍生物的金属盐类药物及其制备方法、含有一个或多个这些化合物的药物组合物、以及该化合物及其药物组合物的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及甘草次酸或其衍生物的金属盐类药物及其制备方法、含有一个或多个这些化合物的药物组合物、以及该化合物及其药物组合物的用途。
技术介绍
甘草是常用中药，自古以来，甘草在很多国家广为药用，在祖国医药学中许多中成药的配方中都含有甘草和甘草浸膏，我国古代医学家喻甘草为“国老”。不仅如此，甘草还被广泛用于烟草、食品等领域。自1964年荷兰报道甘草提取物治疗胃溃疡有较好效果后，国内外有关研究人员对甘草的化学成分及药理作用进行了深入的研究，已从甘草中分离得到多种黄酮化合物、多种三萜类化合物及香豆素、氨基酸、生物碱和有机酸等。现代研究证明，甘草除具有抗溃疡、抗惊厥、镇痛、镇咳等作用外，还具有抗炎、抗变态反应、防止病毒性肝炎、抗癌、增强免疫功能及抗艾滋病等作用。甘草的主要有效成分甘草酸具有促肾上腺皮质激素样作用，可用于解毒、抗炎、镇咳、抗肿瘤等。甘草酸的甙元为甘草次酸，甘草酸经胃酸水解或经肝中β-葡萄糖醛酸酶分解形成甘草次酸，甘草酸的药理作用实质上是甘草次酸的效用；近年来的药理研究发现，甘草酸及甘草次酸类药物具有抗炎、抗溃疡、抗过敏、抗病毒、降血脂、镇咳、平喘及祛痰等作用，还可以用于防治病毒性肝炎、高血脂和癌症等疾病，因此对甘草酸和甘草次酸类化合物的开发研究具有重要的价值。 目前已上市的甘草酸化合物有甘草酸A、甘草酸单铵A、甘草酸单铵M、甘草酸单钾M、甘草酸二钠M、甘草酸单铵S、甘草酸单钾S、甘草酸二钠S、甘草酸二铵、甘草酸二钾、甘草酸三钾、甘草酸三钠、甘草酸锌、甘草甜味素等，被制成片、胶囊、注射液等剂型用于预防治疗各种急慢性肝病；口腔、胃、十二指肠溃疡；痤疮、小儿异食癖和生长发育迟缓等。目前国内外对甘草次酸衍生物的研究主要在以下方面进行了研究和探讨1.C3-羟基端成酯衍生物代表药物为甘珀酸钠、乙酰甘草次酸铝，前者又名生胃酮，乙在国内上市，是1995年版中国药典收载的抗溃疡药后者作为一种消炎、抗溃疡新药，已在意大利上市。2.C20-羧基端成酯、成酰胺衍生物Kondratenko等合成了10种甘草次酸衍生物，并做了药理学实验，证明了他们均具有抗溃疡的作用。Dalinov等合成了13种3-O-乙酰-18β-甘草次酸-30-肽胺类化合物，该类化合物均具有潜在药理学活性，有可能开发成新药；1.甘草次酸C3-羟基糖取代衍生物Nisar Ullanhl等合成并研究了甘草次酸的3位不同糖配基取代衍生物，并作了药效学实验，结果表明该类衍生物对细胞溶血的影响小于具有齐墩果酸结构的甘草次酸。Tolstikou等合成了具有抗炎和免疫激发活性的甘草次酸甲酯糖肽。 2.甘草次酸及其衍生物的盐、复盐或复合物目前已经报道或上市的甘草次酸及其衍生物的盐有甘草次酸钠、甘草次酸钾、甘珀酸钠等，主要用于抗炎、过敏、消化性溃疡等疾病。国外对甘草次酸的复盐或复合物的研究比较多，如甘草次酸胆碱、甘草次酸异烟肼、甘草次酸单乙醇胺等。目前在国内研究甘草次酸的复盐或复合物的很少，仅有少量报道。甘草酸次酸制成复盐或复合后，不仅溶解性、吸收性均获得改善，有利于制成合适的制剂，还有可能两种药物药理作用协同，产生新的药理作用等。3.11-脱氧甘草次酸和11-脱氧甘草萜醇衍生物国内外对该类衍生物的研究较少，对其药理作用改善方面的评价尚存争议，如何寻找更理想的该类化合物，仍需进行深入的研究、探索。上述甘草次酸及其衍生物，均以金属盐或铵盐的形式上市，金属盐大多为钠盐、钾盐等，使用铵盐、钠盐和钾盐，可改善甘草次酸及其衍生物的溶解性能，以制成合适的制剂外，未增加其他与甘草次酸协同的药理作用。元素铁是动物和人体营养必需微量元素之一，具有重要的生理功能。正常人体内总铁量约3-5g，大多与蛋白质结合成复合物，60-70％的铁为血红蛋白铁，20-30％以铁蛋白和含铁血黄素的形式储存于肝、脾、骨髓等组织中，约5％存在于肌红蛋白和各种含铁酶。铁是红细胞合成血红素必不可少的物质，体内缺铁可能导致缺血性贫血，常表现为乏力、头晕、耳鸣、眼花、倦怠、下眼睑发白、面色苍白、头发干枯脱落等症状，还可伴发食欲不振、腹泻、口疮、舌炎等情况发生，目前上市的治疗缺铁性贫血的药物有硫酸亚铁、葡萄糖亚铁、乳酸亚铁、富马酸亚铁、枸橼酸铁铵、右旋糖酐铁、山梨醇铁等，但上述化合物都存在不同程度的胃肠道刺激，尤其是硫酸亚铁、乳酸亚铁、富马酸亚铁，可导致恶心、呕吐、上腹痛、腹泻等胃肠道反应，酒精中毒、肝炎、肠道炎症、胰腺炎及消化道溃疡患者慎用，甘草次酸及其衍生物具有解毒、保肝、抗炎和抗溃疡的作用，甘草次酸及其衍生物与Fe形成的盐，既可以补铁，缓解缺血性贫血的症状，有具备甘草次酸及其衍生物的药理特性，可减少其胃肠刺激。元素锌Zn在生物体内含量仅次于Fe，在机体内有广泛的生物学作用。1.锌与铜共组成金属酶SOD的活性中心，如果机体内极度缺乏锌、铜，将使该酶的合成发生困难，从而保护机体免受过量活性氧攻击的功能亦将丧失，导致某些疾病的发生并加速衰老的进程。锌还是许多蛋白质、核酸合成酶的成分，它能提高DNA复制能力，加速DNA和RNA的生物合成，促使细胞更新；能激活胸腺激素，使T细胞增加；能维持脑下垂体、性腺、胰腺的正常功能。缺锌时，蛋白质合成发生障碍，性功能降低，免疫功能下降。锌对镉、铜有拮抗作用，后二者在体内含量过高时，可对机体造成损伤，并可促进衰老过程。2.Zn对生物膜具有保护作用，研究证实，Zn对膜系统具有与维生素E相似的稳定膜结构及抗氧化作用。有学者认为Zn在体内抑制了Cu、Fe离子引发的脂质过氧化反应，保护了膜上两大基础组成物——不饱和脂肪酸及蛋白免受氧化损伤，同时，Zn能阻止一些溶血素如细菌毒素、补体和其他溶血剂等在细胞膜上结合而稳定细胞膜。生活环境中锌的缺乏使总体的摄入量减少，将会引起细胞膜的一些变化。除此之外，锌通过影响染色质凝缩调节细胞的有丝分裂，并影响细胞的基因表达。所以生活环境中锌水平低可能是胃癌发生的癌前因素。3.锌具有促进生长发育、改善味觉等作用，缺乏时生长停滞、生殖无能、伤口不易愈合、机体衰弱，可有结膜炎、口腔炎、舌炎、食欲不振、慢性腹泻、味觉丧失、神经症状等。锌对儿童的生长发育关系重大，缺锌儿可见体瘦、发育迟缓、智力低下等。目前上市的营养补锌剂主要有葡萄糖酸锌或硫酸锌的口服制剂，但两者内服均存在不同程度胃部不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道刺激症状，特别硫酸锌内服消化道不良反应更为常见，目前已较少应用；葡萄糖酸锌虽然目前在临床应用非常广泛，但也存在上述不良反应，对不耐受的患者，需要减少药量或停药才能较小和避免上述不良反应。使用甘草次酸及其衍生物与锌形成的盐，口服既可以补锌，缓解缺锌症状，又具备甘草次酸及其衍生物的药理特性，减少其胃肠刺激。甘草次酸及其衍生物与锌形成的盐，用于治疗消化道溃疡。以甘珀酸锌为例，既有甘珀酸(增加胃粘液分泌、减少胃上皮细胞脱落、抑制胃蛋白酶活力、保护溃疡面)的药理作用，又有锌收敛生肌，促进创面愈合的作用，具有二者的双重功效。银离子对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌等具有杀菌作用，还可以和金属蛋白酶(MMP)结合，降低其活性，促进组织修复与再生。甘草次酸及其衍生物与银形成的盐，用于烧伤、烫伤及其它创伤的治疗，兼具甘草次酸及其衍生物和银离子的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有甘草次酸或其衍生物的金属盐，其通式为Ｍ↓［ｍ］Ｒ↓［ｎ］，其中Ｍ为Ｚｎ↑［２＋］、Ｍｇ↑［２＋］、Ｆｅ↑［２＋］、Ａｇ↑［＋］中的一种或几种，ｍ为１、２或３；Ｒ为甘草次酸根或其衍生物的阴离子，ｎ为１、２或３。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王庆利，
申请(专利权)人：济南思创生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]