制备7α-甲基甾族化合物的方法技术

一种通过铜介导的格利雅试剂ＣＨ↓［３］ＭｇＸ对式Ⅱ的４，６－不饱和的３－甾酮类的１，６－共轭加成而制备式Ⅰ的７α－甲基羟基甾族化合物的方法，其中格利雅试剂ＣＨ↓［３］ＭｇＸ中的Ｘ是卤素，式Ⅰ中Ｒ１是氢、甲基或Ｃ≡ＣＨ；Ｒ２是（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＨ，其中ｎ是０、１或２；式Ⅱ中Ｒ１和Ｒ２如前述定义，所述方法包括：用三烷基甲硅烷基保护式Ⅱ的甾族化合物的羟基，然后用所述格利雅试剂处理所述羟基被保护的甾族化合物。本发明专利技术的方法适用于生产药理上受人关注的甾族化合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备7α-甲基甾族化合物的新方法。7α-甲基甾族化合物代表重要的一类药理活性化合物。在7-位具有一个甲基的甾族化合物的一个例子是(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲孕甾-5(10)-烯-20-炔-3-酮(替勃龙)，它是利维爱(Livial)的活性成分，在绝经症状的治疗中用作激素替代疗法。替勃龙是一种发挥组织特异性激素活性的化合物。在实验室和临床研究中，替勃龙对体温调节系统、阴道组织和骨发挥雌激素作用，但是对乳房或子宫内膜不显示雌激素活性。为了预防有可能发生骨质疏松的妇女的骨质疏松症，目前还对替勃龙对骨的有希望的作用进行研究。(1)Pavlov，P.W.，等人.Gynecol.Endocrinol.1999；13230-237，2)Tibolone(Livial).A new steroid for the menopause.Drug Ther.Bull.1991；2977-8，3)Moore R.A.Systematic and economicalreview for Livial.见Rymer J(编)，LivialA review ofclinical studies.Br.J.Gynaecol.1999；106(3 Suppl.19)1)。药理上重要的另一类7α-甲基甾族化合物是7α-甲基-19-去甲睾酮(MENTTM)以及在17-位的相关的酯类(WO99/67271)，它们是为了激素替代疗法和雄性生育控制而开发的合成雄激素。研究已经表明，MENTTM在保持肌肉质量、性能力和性欲方面以及在其抑制精子产生的能力方面比雄性激素睾酮更有功效。而且，MENTTM不会象睾酮那样严重地增大前列腺，这样就可以导致更安全的医疗应用。(1)Ogawa，S.，等人.1996；3074-84.Hormones and Behavior，2)Robbins，A.，等人.Society for Neuroscience Abstracts 1994；20(part 1)376，3)Sundaram，K.，等人.Annals of Medicine 1993；25199-205，4)Morali，G.等人.Biology of Reproduction 1993；49577-581)。在7-位具有一个甲基的有潜力的受到关注的甾族化合物的第三个例子是3-羟基-7α-甲基-21--19-去甲孕甾-1，3，5(10)三烯柠檬酸酯(SR 16234)，它是一种选择性雌激素受体调制剂(SERM)，已经发现它具有带有组织选择性性质的强抗肿瘤活性，而且在人乳腺肿瘤细胞中具有完全的拮抗剂-抗雌激素活性。(1)WO 01/58919 A2，2)WO 99/33859 A2，3)US6,281,205 B1，4)US 20020032180 A1)。从合成角度看，在C-7位立体选择性引入取代基构成了从该重要的一类甾族化合物装配代表性化合物的关键转化。根据文献，在甾族化合物骨架的7-位引用一个烷基一般是这样实现的a)氯化亚铜或乙酸铜催化的烷基镁卤1，6-共轭加成到4，6-不饱和的3-甾酮类上，或b)铜-锂烷基-试剂共轭加成到4，6-不饱和的3-甾酮类上。然而，一般而言，这些方法产生7α-和7β-烷基甾族化合物的混合物(1)Modi，S.P.等人，J.Org.Chem.1989；542317-2321，2)Grunwell，J.F.Steroids，1976；276，759.3)Campbell，J.A.等人，J.Am.Chem.Soc.1959；814069，4)Grunwell，J.F.，等人，Steroids 1976；27750，5)US patent 3,798,213，6)van VlietN.P.，等人.Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1986；105111)，其中α，β-比率范围为1.5∶1至9∶1。只能通过色谱分离或者通过采用重复重结晶的费力的处理程序将药理上受人关注的7α-异构体与伴生的不希望有的7β-异构体分离开，所述7β-异构体是不大有效的酶抑制剂(O’Reilly，J.M.等人，J.Med.Chem.1995；382842)。前述两种操作都显著地降低所需7α-异构体的产率。在WO 01/58919中，在溴化锂的存在下用甲基锂将4，6-不饱和的3-甾酮类在7-位烷基化。在这种情况下，据报道，在用THP-醚保护外延的羟基后，这种7-烷基化的立体选择性提高了，据说是通过与锂形成复合物，有利于从甾族化合物的α-面的攻击。尽管选择性提高了，但是遗憾的是，在这后一种方法中，乙酸酯保护基团与甲基锂的高反应性仅仅反映在7α-甲基甾族化合物的67％的中等产率中。已经开发了用于引入7-烷基的替代方法，但它们不是普遍适用的。只有有限的烷基可以加以选择引入，该方法局限于合成具有芳族A-环的甾族化合物，或者需要另外的反应步骤，使这些方法一般是不适用的。例如已经制备了7α-取代的雌二醇类，方法是，将6-酮雌二醇类转化成6-(苯基磺酰基)-6-脱氢雌二醇，这经历有机锂试剂共轭加成到C-7-位，然后是脱除砜基的其它步骤。(Künzer，H.等人.Tetrahedron Lett.1994；3511，1691)。在一个更新近的方法中，已经制备了7α-取代的雌二醇类，方法是，将6-酮雌二醇类烷基化，接着脱氧合并且用醚合三氟化硼和三乙基硅烷去保护。(Tedesco，R.等人.Tetrahedron Lett.1997；3846，7997)。在WO 01/58919中，在7-位将6-酮雌二醇烷基化，方法是，在二异丙基氨基化锂的存在下，与甲基碘反应，接着用氢和铂和钯催化除去6-酮；据报道，在用THP-醚保护外延的羟基后，这种7-烷基化的立体选择性提高了，据说是通过来自甾族化合物的β-面的位阻。在DE4,018,828 A中描述了，从8，9-不饱和雌二醇开始通过一系列反应制备7α-甲基雌二醇类，方法是，在路易斯酸的存在下采用甲醛，接着催化氢化、甲苯磺酰化和还原。在EP 0,262,201 B1中描述了从4，6-不饱和的3-甾酮类开始制备7α-丙基甾族化合物，方法是，在路易斯酸的存在下，烯丙基三烷基硅烷类或烯丙基三烷基锡化合物的Sakurai反应，接着用三(三苯基膦)铑(I)-氯化物(Wilkinson氏催化剂)进行选择性氢化。(也可参见Nickisch，K；Laurent，H.Tetrahedron Lett.1988；2913，1533)。因此，7-烷基甾族化合物的合成中的一个巨大挑战是控制铜介导的1，6-共轭加成的非对映选择性，所述铜介导的1，6-共轭加成是引入7-烷基的最直接的方法。根据本专利技术，现已发现了一种通过铜介导的格利雅试剂CH3MgX对式II的4，6-不饱和的3-甾酮类的1，6-共轭加成而制备式I的7α-甲基甾族化合物的方法，其中格利雅试剂CH3MgX中的X是卤素(Cl，Br或I)， 其中R1是氢、甲基或C≡CH；R2是(CH2)nOH，其中n是0、1或2； 其中R1和R2如前述定义，所述方法包括用三烷基甲硅烷基保护式II的甾族化合物的羟基，然后用所述格利雅试剂处理所述羟基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过铜介导的格利雅试剂ＣＨ↓［３］ＭｇＸ对式Ⅱ的４，６－不饱和的３－甾酮类的１，６－共轭加成而制备式Ⅰ的７α－甲基甾族化合物的方法，其中格利雅试剂ＣＨ↓［３］ＭｇＸ中的Ｘ是卤素，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ１是氢、甲基或Ｃ≡Ｃ Ｈ；Ｒ２是（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＨ，其中ｎ是０、１或２；＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ１和Ｒ２如前述定义，所述方法包括：用三烷基甲硅烷基保护式Ⅱ的甾族化合物的羟基，然后用所述格利雅试剂处理所述羟基被保护的甾族化合 物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J斯托尔温德，M奥斯滕多弗，VPAM博格努姆，
申请(专利权)人：欧加农股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]