β-羟基-α-氨基酸衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了β-羟基-α-氨基酸衍生物及其合成方法。所述β-羟基-α-氨基酸衍生物结构如结构式(A)所示，其合成方法是将醛、酰胺、醋酸铑、催化剂和分子筛溶于溶剂中，室温下加入重氮化合物，减压除去溶剂所得粗产物，经柱层析分离纯化得到所述β-羟基-α-氨基酸衍生物。该方法条件温和，收率高，立体选择性好，底物适用性广；同时具有底物廉价易得，反应快速方便，后处理简单、操作安全等优点。本发明专利技术所得β-羟基-α-氨基酸衍生物是重要的化工和医药中间体，作为合成砌块，可以快速合成多种抗生素，因此本发明专利技术的衍生物在制药方面具有重要的应用价值和商业前景。

Beta hydroxy alpha amino acid derivatives and synthesis method thereof

The invention discloses a beta hydroxy alpha amino acid derivative and a synthesis method thereof. The beta hydroxy alpha amino acid derivatives such as structure type structure (A) is shown, the synthesis method is aldehyde, amide, and molecular sieve catalyst, rhodium acetate dissolved in the solvent at room temperature, adding diazo compounds, reducing the raw product by solvent removal, column chromatography separation and purification to obtain the beta - hydroxy - alpha amino acid derivatives. The method has the advantages of mild condition, high yield, good stereoselectivity, wide applicability, low cost, convenient and quick reaction, simple and safe operation, etc.. The invention of the beta hydroxy alpha amino acid derivatives is an important chemical and pharmaceutical intermediates, as a synthesis, can rapid synthesis of antibiotics, so the derivatives of the present invention has important application value and prospect in the pharmaceutical business.

【技术实现步骤摘要】

本专利属于合成医药化工领域，具体涉及β-羟基-α-氨基酸衍生物及其合成方法。
技术介绍
β-羟基-α-氨基酸衍生物是很多天然产物和多种抗生素药物的核心骨架，是关键药效团。例如抑菌性广谱抗生素药物氯霉素(Chloramphenicol)、甲砜霉素(Thiamphenicol)；抗帕金森氏病药物屈昔多巴(Droxidopa)及抗革兰氏阳性菌感染的最后一道防线-万古霉素均含有此类骨架。β-羟基-α-氨基酸衍生物作为一种关键医药中间体及合成砌块，可以快速合成一系列抗生素药物，在医药工业上具有极其重要的地位和应用价值。鉴于β-羟基-α-氨基酸衍生物的重要作用，发展其合成方法具有十分重要的理论意义和经济价值。近年来，虽然发展了一系列不同的合成方法，但是这些合成方法大多具有步骤长、成本高、产率低、操作及后处理烦琐等缺点，因此很难大规模工业化应用，经济价值有限。可以说，具有两个相邻手性中性-的β羟基-α-氨基酸衍生物由于自身结构的复杂性，现在仍然是有机合成化学家面临的一大难题和挑战。近年来随着原子经济性概念的日益发展，多组分反应日益成为研究的热点，因此将多组分反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景。
技术实现思路
本专利技术克服了现有合成方法中普遍存在的难点及缺点，提出了一步法合成具有两个手性中心的β-羟基-α-氨基衍生物的合成方法。本专利技术设计用重氮化合物、酰胺、醛、醋酸铑和金属金属路易斯酸共催化的三组分反应，一步合成出一系列结构新颖的α,β-二氨基酸新型衍生物。本专利技术的方法反应条件温和，收率高，立体选择性好，底物适用性广；同时具有底物廉价易得，反应快速方便，后处理简单、操作安全等优点，具有极其重大的商业价值和工业应用前景。本专利技术提供了一种β-羟基-α-氨基酸衍生物，由如下结构式(A)表示：其中：R1为氢、甲基、苄基，苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，对氯苯基，邻溴苯基，或间溴苯基、对氟苯基；R2为烷基；R3为苄基，叔丁基，或芴甲基；R4为芳基，包括苯基，对甲氧基苯基，对甲磺酰基苯基，对溴苯基，或对硝基苯基，2-呋喃基，2-噻吩基，苯丙烯基本专利技术还提供了所述β-羟基-α-氨基酸衍生物的合成方法，由如下反应式(B)表示：所述方法包括以下步骤：将醛、酰胺、醋酸铑、催化剂金属路易斯酸和分子筛溶于溶剂中，室温下加入重氮化合物进行反应，得到所述β-羟基-α-氨基酸衍生物。具体为：将式(2)所示酰胺、式(3)所示醛、醋酸铑和共催化剂金属路易斯酸和分子筛溶于溶剂中，室温下加入式(1)所示重氮化合物，搅拌反应10～60分钟后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物；将粗产物柱层析，得到式(4)所示β-羟基-α-氨基酸衍生物。更具体地，本专利技术所述β-羟基-α-氨基氨基酸衍生物的合成方法如下：将醛(0.24mmol，1.2eq)，酰胺(0.2mmol，1.0eq)，金属路易斯酸催化剂(15mol％)和分子筛(0.1g)在室温条件下溶于有机溶剂中(1.5ml)，然后将溶解在有机溶剂(0.5ml)中的重氮化合物(0.4mmol，2.0eq)在2-3分钟内滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌10-60分钟，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。然后用乙酸乙酯:石油醚体积比＝1:50～1:20的溶液对粗产物进行柱层析得到本专利技术所述β-羟基-α-氨基氨基酸衍生物。其中，所述醛：酰胺：重氮化合物：醋酸铑：金属路易斯酸的摩尔比为1.2：1.0：2：0.01：0.15；所述分子筛的用量为4g/mmol。本专利技术β-羟基-α-氨基酸衍生物的合成方法中，所述酰胺选自CbzNH2、BocNH2或FmocNH2。本专利技术β-羟基-α-氨基酸衍生物的合成方法中，所述金属路易斯酸催化剂选自三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸铟或三氯化铟。本专利技术β-羟基-α-氨基酸衍生物的合成方法中，，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯。本专利技术β-羟基-α-氨基酸衍生物的合成方法中，所述重氮化合物选自苯基重氮乙酸酯，各类取代苯基重氮乙酸酯，苄基重氮乙酸酯或苄基重氮乙酸乙酯。本专利技术制备方法的反应机理为：重氮化合物在醋酸铑下催化分解，形成金属卡宾I，随后金属卡宾I和酰胺反应，形成活泼酰胺叶立德中间体IIa或IIb，随后IIa或IIb与路易斯酸活化的醛反应，生成三组分产物4，由于优势中间体IIIb的位阻比IIIa小，因此生成的Anti-4为优势构型。由于采用醋酸铑和路易斯酸共催化策略，极大拓展了底物使用范围。所用重氮化合物不仅包括芳香重氮化合物，一般的烷基重氮化合物也可以顺利参与反应。同时该方法不仅适用于带有给电子基的芳香醛，同时也适用于带有强吸电子基的芳香醛、肉桂醛及含有杂环取代基的醛，收率高达85％，非对应选择性大于20:1。本专利技术还提出了将所述β-羟基-α-氨基酸衍生物应用于制备抗生素等药物的应用。所述抗生素包括氯霉素(Chloramphenicol)、甲砜霉素(Thiamphenicol)。本专利技术的有益效果在于，本专利技术β-羟基-α-氨基酸衍生物的合成方法具有成本低、收率高、反应条件温和、选择性好、底物适用性广、操作安全的优点，一步合成具有两个手性中心的β-羟基-α-氨基酸新型衍生物。多组分反应具有高灵活性，高选择性，高原子经济性，高探索能量和易操作性等特点。具体实施方式为了更好地理解本专利技术，下面结合实施例进一步阐明本专利技术的内容，但本专利技术的内容不仅仅局限于下面的实施例。在不背离专利技术构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本专利技术中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施例1：合成化合物4a将CbzNH2(0.2mmol，1.0eq)，苯甲醛(0.24mmol，1.0eq)，醋酸铑(1mol％)，三氯化铟(15mol％)和分子筛(100mg)加入二氯甲烷中(1.5ml)，然后，将溶解在二氯甲烷(0.5ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.4mmol，2.0eq)在2-3分钟内滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌10-60分钟，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:20)得到产物anti-4a,其产率为60％，dr值大于20:1。产物的结构式如下式所示。135.22,130.50,129.84,128.78,128.72,128.68,128.61,127.89,127.71,123.09,75.36,70.34,67.99,53.87.实施例2-10：合成化合物4b-4j化合物4b-4j的合成方法同实施例1，仅仅将实施例1中的苯甲醛变换为相应的醛即可。化合物的编号、收率及dr值见下表：实施例2：化合物4b的表征：13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.69,157.17,153.95,142.10,135.89,135.78,128.98,128.60,128.54,128.35,128.14,127.30,110.22,107.70,72.18,69.93,67.62,53.94.实施例3：化合物4c的表征：146.18,139.89,135.72,135.31,128.70,128.55,128.03,127.19,127.00,126.44,77.42,77.10,7本文档来自技高网...

【技术保护点】
β‑羟基‑α‑氨基酸衍生物，其特征在于，所述β‑羟基‑α‑氨基酸衍生物由如下结构式(A)表示：其中：R1为氢、甲基、苄基，苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，对氯苯基，邻溴苯基，或间溴苯基、对氟苯基；R2为烷基；R3为苄基，叔丁基，芴甲基；R4为芳基，包括苯基，对甲氧基苯基，对甲磺酰基苯基，对溴苯基，对硝基苯基，2‑呋喃基，2‑噻吩基，苯丙烯基。

【技术特征摘要】
1.β-羟基-α-氨基酸衍生物，其特征在于，所述β-羟基-α-氨基酸衍生物由如下结构式(A)表示：其中：R1为氢、甲基、苄基，苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，对氯苯基，邻溴苯基，或间溴苯基、对氟苯基；R2为烷基；R3为苄基，叔丁基，芴甲基；R4为芳基，包括苯基，对甲氧基苯基，对甲磺酰基苯基，对溴苯基，对硝基苯基，2-呋喃基，2-噻吩基，苯丙烯基。2.如权利要求1所述β-羟基-α-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法由如下反应式(B)表示：所述方法包括以下步骤：将醛、酰胺、醋酸铑、催化剂金属路易斯酸和分子筛溶于溶剂中，室温下加入重氮化合物进行...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡文浩，席建备，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31