本发明专利技术涉及一种芳氧苯酸类衍生物及其作为FXR拮抗剂的应用，具体是，提供了如式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法，其中：R1选自羟基、甲氧基、乙氧基或氨基，R2选自氢、卤素、硝基、羧基、甲氧基或甲基，X选自N或O，n1为0或1，n2为0或1。此外，式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐具有降血脂的药理作用，是一类FXR拮抗剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于新药设计及合成领域，具体地，涉及芳氧苯酸类衍生物、其制备方法及将其作为FXR拮抗剂的应用。
技术介绍
心脑血管疾病是当前危害人类生命和健康最严重的病症，为中老年人的常见病和多发病，在许多国家是发病率和死亡率的首位。动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的基础，大量的实验和临床资料证明动脉粥样硬化和血脂代谢的异常密切相关。因此，血脂调节成为当前该类新药研究的重要领域。通过前瞻性、随即和对照的临床研究，已经证明一些他汀类药物可以减少动脉粥样硬化和冠心病的发生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的发生率。进一步研究还证明降脂药物的治疗可以减少粥样硬化斑块内脂质的含量，加固纤维脂而稳定斑块，减少斑块破裂而引发的心肌梗死和脑梗死等等严重事件。此外，调血脂药还可恢复受损血管内皮细胞的功能，加强纤溶性和防止血栓形成，并且延缓人的动脉粥样硬化的进展并消退已形成的斑块。因此，积极使用调血脂药物治疗是减轻动脉粥样硬化和减少冠心病的发生的重要措施。目前临床和常用的调节血脂的药物品种较多，例如他汀类，苯氧芳酸类，离子交换树脂或胆酸螯合剂，烟酸类以及其他调血脂类药物。其中他汀类药物(即HMG-CoA还原酶抑制剂)尤为引人注意。他汀类药物是胆固醇合成酶的抑制剂。HMG-CoA在HMG-CoA还原酶的作用下转变为甲氧龙酸，他汀类药为化学结构的开放酸部分与HMG-CoA相似，它可竞争性抑制甲氧龙酸的形成，从而降低了胆固醇的合成，因而可以降低血液中胆固醇和低密度脂蛋白(LDL-C)水平。临床研究证明，冠心病患者即使血清中胆固醇和低密度脂蛋白的水平不很高或正常，他汀类药物可以预防动脉粥样硬化斑块的发生、发展和减少冠心病的严重临床事件。然而，长期服用除了他汀类药物有上腹不适等消化系统症状外，相当部分病人还会产生肝功能损害，转氨酶升高，肌肉疼痛，肌酸激酶升高等副反应。FXR是配体激活的转录因子，调节靶基因的表达，研究发现胆汁酸为其天然配体，参与胆汁酸的代谢,因此也被称为胆汁酸受体；鹅脱氧胆酸(CDCA)为其最合适的天然配体。GW406是第一个人工合成的FXR配体。FXR除参与机体内胆汁酸的代谢，还对脂代谢和糖代谢等起着重要的调节作用。胆固醇代谢成胆汁酸主要有两条通路:1.经典通路是由CYP7A1催化，而且受胆汁酸的负反馈调节；2.替代通路是由CYP27A1催化，占人体总胆汁酸合成的18％，且作为经典通路的补充。经典代谢通路过程是胆固醇的氧化产物与LXR结合并诱导其与RXR形成二聚体，结合到DNA的LXR的反应原件上，激CYP7A1的表达，然后CYP7A1催化胆固醇生成胆汁酸，胆汁酸与FXR结合并诱导其与RXR形成二聚体，结合到DNA的FXR
反应原件上，激活SHP的表达，而SHP与LRH-1结合抑制CYP7A1的表达，从而维持胆固醇的代谢平衡。FXR对甘油三酯代谢的调控机制体现在抑制TG的合成：FXR经SHP途径下调SREBP-1c，而SREBP-1c是参与脂肪合成基因的主要转录因子，可激活多种参与脂肪酸和甘油三酯合成的酶的转录，包括ACC、FAS等。最近的研究发现，FXR可以诱导脂肪细胞的分化，从而促进TG在脂肪细胞的储存。也有文献报道FXR拮抗剂降低TG的作用是通过下调SREBP-1c的方式实现的。目前，报道的FXR拮抗剂大部分为甾体类化合物，包括Z-guggulsterone(GS)、CDRI/80-574、sulfated sterol和scalarane sesterterpene等。迄今为止，非甾体类FXR拮抗剂包括AGN34、取代的异噁唑衍生物。其中天然产物GS是FXR的一个高效拮抗剂，它能够减少小鼠体内低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酷(TG)的水平但不能够改善高胆固醇病人的血装脂密度。FXR作为近几年来调节血脂领域出现的新靶点，凭借其独特的调节血脂机制，吸引了众多科研工作者的目光。因此，针对FXR研发出对混合型高脂血症有效的药物具有很大意义。前期的酰胺类化合物、其制备方法及应用(CN 102838505 A)和酯类化合物、其制备方法和应用(CN 102093II6 A)两篇专利中已专利技术了大量化合物并证实体内降血脂作用，本专利中的专利技术以前期为基础，专利技术了一类芳氧苯酸类衍生物，以羧酸、羧酸酯及酰胺为代表，重点进行了体外FXR拮抗活性的研究，证实具有FXR拮抗作用，而大鼠体内实验证实具有降血脂作用。
技术实现思路
为开拓临床药物的资源，本专利技术选择合适的芳氧苯酸类化合物(尤其是吉非罗齐)与含氨基或羟基的苯甲酸或苯甲酸酯类化合物、含氨基或羟基的苯乙酸或苯乙酸酯类化合物，及其衍生物通过酰化反应缩合，以酰胺键或酯键的形式连接，从而提供了一类新型的FXR拮抗剂，用于降血脂药物的开发。本专利技术的第一方面是提供如下式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1选自羟基、甲氧基、乙氧基、氨基。R2选自氢、卤素、硝基、羧基、甲氧基、甲基。X选自N、O。n1为0或1。n2为0或1。如式(I)所示，在R2及基团可以是在苯环上的任意取代位置。本专利技术中，如式(I)所示化合物的药学上可接受的盐较佳的为本专利技术化合物和碱性化合物反应生成的盐。所述的碱性化合物较佳的选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠或碳酸氢钾等。上述药学上可接受的盐容易分离，可采用常规分离方法提纯，如溶剂萃取、稀释、重结晶、柱色谱和制备薄层色谱等。在本专利技术的第一方面中，式(I)所示的化合物优选为：在本专利技术第二方面，本专利技术提供了如上式(I)所示化合物的制备方法，包括：将化合物23与化合物II，在碱催化下，在适当溶剂中反应得到，反应式见以下：其中，R1选自羟基、甲氧基、乙氧基或氨基；R2选自氢、卤素、硝基、羧基、甲氧基或甲基；X选自N或O；所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、氢氧化钠，适当溶剂二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、吡啶、二氧六环/水、或者其混合溶剂。在一种优选的实施方式中，所述的碱选自三乙胺、吡啶或氢氧化钠；更优选三乙胺或氢氧化钠。在一种优选的实施方式中，所述的适当溶剂选自：二氯甲烷、二氧六环/水。参考文献，化合物23的制备通过将吉非罗齐溶于二氯甲烷中，加入定量催化剂-N,N二甲基甲酰胺搅拌，于常温下滴加草酰氯，反应一段时间得。上述式(I)所示化合物的制备方法，本领域常规技术人员可以依照经验选取具体的操作步骤，例如：将化合物23溶于第一溶剂中备用，将化合物II加于第二溶剂中，加入碱于室温下搅拌30-60分钟，再于冰浴下搅拌条件下滴加化合物23的备用溶液，滴加完毕后常温搅拌过夜，酸化后萃取经柱层析及得目标化合物；其中：第一溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、吡啶、二氧六环；第二溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、吡啶、二氧六环：水/1-10:1-10的混合溶液；加入的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2N氢氧化钠溶液。此外，上述本专利技术优选的化合物也还可以通过其他的合成方法得到，例如：一种实施方式中，化合物5还可以通过如下方法合成：将吉非罗齐溶于四氢呋喃中，加入碱搅拌30-60分钟，将4-(2-溴乙酰基)苯甲酸的四氢呋喃溶液于冰浴条件下缓慢滴加，常温搅拌过夜，酸化后萃取经柱层析及得化合物5。其特征在于本文档来自技高网...
【技术保护点】
如式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1选自羟基、甲氧基、乙氧基或氨基，R2选自氢、卤素、硝基、羧基、甲氧基或甲基，X选自N或O，n1为0或1，n2为0或1。
【技术特征摘要】
1.如式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1选自羟基、甲氧基、乙氧基或氨基，R2选自氢、卤素、硝基、羧基、甲氧基或甲基，X选自N或O，n1为0或1，n2为0或1。2.如权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，n1为0。3.如权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，n1为1。4.如权利要求1-3任意一项所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2及基团是在苯环上的任意取代位置。5.如权利要求1-4任意一项所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其为但不限于下列化合物：6.权利要求1-5任意一项如式(Ⅰ)所示的化合物的合成方法，包括将化合物23与化合物II，在碱催化下，在适当溶剂中反应得到，反应式见以下：其中，R1选自羟基、甲氧基、乙氧基或氨基；R2选自氢、卤素、硝基、羧基、甲氧基或...
【专利技术属性】
技术研发人员：年四昀，王国平，甘侠，陈兴，邓轶芳，刘全海，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31
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