The invention relates to a method for preparing a slow blocking lung drug, Luo luo. The culture is 3 (name cyclopropyl methoxyl) N (3, 5 two Chloropyridine 4 base) 4 (two fluorine methoxy) benzamide. The invention can be widely used to process the obtained two hydroxy substituted benzoic acid derivatives as starting materials, avoiding the use of noble metal catalysts, shorten the synthesis process, greatly reduce the production cost; through the use of safe and efficient, solid two fluorine methyl etherification reagent cheap gas reagent introducing two fluorine substituted methoxy, reduce the side reaction, improves reaction selectivity; efficiently to obtain the target product through carboxyl and amino condensation.
【技术实现步骤摘要】
慢阻肺药物罗氟司特的制备方法
本专利技术涉及到一种用于治疗慢性阻塞性肺炎药物罗氟斯特(Roflumilast)的新合成方法。属于化学药物合成领域。
技术介绍
罗氟司特(Roflumilast,Daxas)是由ForestLab的子公司ForestPharmaceuticals生产上市的第一个磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂,分别被欧盟和美国于2010年7月6日和2011年2月24日批准用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。该药适用于患有重型COPD的患者治疗因支气管炎引起的咳嗽和多痰。从目前的文献看,罗氟斯特的合成路线主要有以下三种方法:(1)US6822114、WO2004033430专利报道的合成路线为:以邻苯二酚为原料,经过O-烷基化、溴代、O-烷基化、羰基化、酰化等反应步骤合成罗氟斯特。如式1:该路线的的局限性在于:需要低温溴代,对设备要求高;采用了气体二氟甲基醚化试剂,该试剂毒性大,放大反应时难以定量控制,而且得到副产物多;使用贵金属Pd催化羰基化,还用到了剧毒的CO,成本高,工业化可操作性差。(2)WO2005026095中的合成路线中以3,4-二羟基苯甲酸酯作起始原料,经过两步烷基化,再水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸,在经过与3,5-二氯-4-氨基吡啶缩合得到罗氟斯特。如式2:该路线局限性在于第一步选择性差,收率非常低;第二步采用了气体二氟甲基醚化试剂,该试剂毒性大,不好定量,放大反应时难以控制,而且得到副产物多。(3)Li等人(FengNi,JianqiLiSynthesis2012,44,3598-3602)报道了用以下路 ...
【技术保护点】
一种抗阻肺药物罗氟司特的制备方法,其特征在于:以3,4‑二羟基苯甲酸甲酯为原料,经过单醚化、醚化、水解、酰胺化四步反应可以高产率的得到目标产物,
【技术特征摘要】
2015.01.28 CN 20151005452961.一种抗阻肺药物罗氟司特的制备方法,其特征在于:以3,4-二羟基苯甲酸甲酯为原料,经过单醚化、醚化、水解、酰胺化四步反应可以高产率的得到目标产物,具体步骤为(1)化合物1在溶剂A中,在碱B的作用下,与二氟甲基化试剂反应得到2的化合物,反应温度为25-150℃,反应时间为1-24h;二氟甲基化反应中,以N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜为溶剂,单取代收率高达53%;3,4-二羟基苯甲酸甲酯∶二氟氯乙酸钠∶碱的当量比为1∶1∶1.5~1∶1.2∶2;二氟甲基化反应中二氟氯乙酸钠的加料速度为0.5ml/min~3ml/min;(2)化合物2在溶剂C中在碱D的作用下,与环丙甲基化试剂反应得到3的化合物,该反应温度为25-100℃,反应时间为1-24h;(3)R=-OH、C1-6烷氧基、苄氧基、取代苄氧基时化合物3在溶剂E中在碱F的作用下,反应结束后再经过酸G调至酸性得到4的化合物,反应温度为10-100℃,反应时间为1-24h;(4)化合物4在溶剂H中与试剂I作用反应得到活性中间体,反应温度为20-120℃,反应时间为1-24h;3,5-二氯-4-氨基吡啶在溶剂J中在碱K的作用下得到活化的氨基负离子,反应温度为0-100℃,反应时间为1-10h;再将前者缓慢滴加到后者反应体系中,反应温度为10-100℃,反应时间为1-24h。2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(1)中溶剂A为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)、NMP...
【专利技术属性】
技术研发人员:吴德志,李建高,赵玉燕,张振,支永刚,
申请(专利权)人:中国科学院成都有机化学有限公司,
类型:发明
国别省市:四川,51
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