一种罗氟司特的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种罗氟司特的制备方法，该制备方法包括以下步骤：1)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸在甲基亚磺酸的催化下在甲醇中搅拌反应，所述搅拌反应的温度为50-60℃，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，干燥得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯；2)将步骤1)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯与4-氨基-3，5-二氯吡啶在碳酸钾以及氯化亚金的存在下进行胺解反应，胺解反应的溶剂为1，4-二氧六环，胺解反应的温度为85-90℃，反应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中重结晶，得罗氟司特。本发明专利技术提供的方法条件温和，反应效率高并且收率明显提高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，具体地，涉及一种罗氟司特的制备方法。
技术介绍
罗氟司特(roflumilast)是一种选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，通过抑制磷酸二酯酶4的活性，阻断导致COPD的肺部炎症过程，从而减轻患者症状、防止疾病恶化。国外医学家分析预测，在社会环境和治疗延误的影响下，COPD将是人类丧失工作能力的主要病因之一。据世界卫生组织估计，COPD在全球疾病死亡原因中，仅次于心脏病、脑血管病和急性肺部感染，与艾滋病一起并列第4位。目前全球有超过2.1亿COPD患者，且死亡率正在逐年增加。作为COPD的治疗药物，具有广泛的应用前景。罗氟司特的化学名为N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，化学医药科学家对罗氟司特进行了广泛的研究。制备罗氟司特的方法中，例如WO2005026095、CN102351787B等，都是以3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸为中间体，然后酰氯化，与3,5-二氯-4-氨基吡啶缩合形成目标酰胺。具体如下所示：该方法中使用酰氯作为反应物活性高、不稳定，收率低，并且该方法需要使用强碱如氢化钠、叔丁醇盐等，条件苛刻，对操作者的健康安全造成危险，也不利于工业化扩大生产。鉴于罗氟司特的良好药效和巨大前景，因此，本领域亟需收率高、安全简单的罗氟司特制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述现有的罗氟司特的制备方法中反应收率低、条件苛刻等缺>陷，提供一种罗氟司特的制备方法。本专利技术的专利技术人在研究中意外发现，在甲基亚磺酸的催化下3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸能够与甲醇迅速发生酯化反应，并且该条件下，不会对环丙基甲氧基以及二氟甲氧基等产生影响，副产物少，酯化收率明显提高；另外，专利技术人还发现在碱作用下，氯化亚金能够提高上述酯化产物与4-氨基-3，5-二氯吡啶进行胺解反应由此得到罗氟司特。在铜盐和三乙胺存在下，将碳青霉烯双环母核与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷在水和1,4-二氧六环的混合溶剂中进行接触反应，能够提高(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯的收率，进一步地，上述反应采用梯度温度进行加氢，(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯生成反应更快，收率更高；本专利技术的专利技术人还发现将(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯和四丁基氯化铵以及磷酸盐缓冲溶液混合然后加氢反应，收率更高，副产物更少。为了实现上述目的，本专利技术提供一种罗氟司特的制备方法，该制备方法包括以下步骤：1)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸在甲基亚磺酸的催化下在甲醇中搅拌反应，所述搅拌反应的温度为50-60℃，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，干燥得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯；2)将步骤1)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯与4-氨基-3，5-二氯吡啶在碳酸钾以及氯化亚金的存在下进行胺解反应，胺解反应的溶剂为1，4-二氧六环，胺解反应的温度为85-90℃，反应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中重结晶，得罗氟司特。为了提高酯化反应的收率，优选情况下，在步骤1)中，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与甲基亚磺酸的摩尔比为1:0.25-0.65，每100g3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸使用甲醇的量为80-150ml。进一步优选地，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与甲基亚磺酸的摩尔比为1:0.35-0.5。在本专利技术中，氯化亚金在胺解反应中起到关键作用，这是因为金元素能够与羰基氧原子结合，增大羰基极化，使得胺氮原子亲核更容易。优选情况下，在步骤2)中，4-氨基-3，5-二氯吡啶、碳酸钾、氯化亚金用量与步骤1)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩尔比为1-1.2：0.8-1.5：0.5-0.8：1本专利技术中的各种原料，例如3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸可以商购，也可以根据现有技术例如CN103012256B、CN102850266B等进行合成。在本专利技术中，优选情况下，所述步骤1)在保护气体存在下进行，所述保护气体为氦气、氩气和氮气中的一种或多种。在本专利技术中，制备方法中的各种反应都可以在本领域常规使用的容器中进行，例如烧瓶、反应釜等，容器的大小可以根据实际需要选择，所有反应优选在搅拌下进行，反应过程的监测可以使用本领域常规使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。本专利技术的合成路线如下：与现有技术相比，本专利技术的优点在于：1.本专利技术提供的方法通过两步经酯化、胺解生成罗氟司特收率明显提高；2.本专利技术的方法条件温和，副产物更少；3.本专利技术的方法反应效率更高，整个反应过程6-8h即可完成。本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。以下将通过实施例对本专利技术进行详细描述。实施例1一种罗氟司特的制备方法，该制备方法包括以下步骤：1)在氮气保护下，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(25.8g，100mmol)和甲基亚磺酸(3.2g，40mmol)加入到装有30ml甲醇的反应釜中进行搅拌反应，所述搅拌反应的温度为50℃，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，干燥得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯。2)将步骤1)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯、4-氨基-3,5-二氯吡啶(17.9g，110mmol)在碳酸钾(16.6g，120mmol)、氯化亚金(13.9g，60mmol)加入到另一反应釜中进行胺解反应，胺解反应的溶剂为80ml1，4-二氧六环，胺解反应的温度为90℃，反应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中重结晶，得罗氟司特36.2g，收率89.7％，纯度99.68％。实施例2一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种罗氟司特的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：1)3‑环丙基甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲酸在甲基亚磺酸的催化下在甲醇中搅拌反应，所述搅拌反应的温度为50‑60℃，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，干燥得3‑环丙基甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲酸甲酯；2)将步骤1)得到的3‑环丙基甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲酸甲酯与4‑氨基‑3，5‑二氯吡啶在碳酸钾以及氯化亚金的存在下进行胺解反应，胺解反应的溶剂为1，4‑二氧六环，胺解反应的温度为85‑90℃，反应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中重结晶，得罗氟司特。

【技术特征摘要】
1.一种罗氟司特的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
1)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸在甲基亚磺酸的催化下在甲醇中搅拌反应，所
述搅拌反应的温度为50-60℃，反应结束后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，
干燥得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯；
2)将步骤1)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯与4-氨基-3，5-二氯吡
啶在碳酸钾以及氯化亚金的存在下进行胺解反应，胺解反应的溶剂为1，4-二氧六环，胺解
反应的温度为85-90℃，反应结束过滤，滤液浓缩，加水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚中
重结晶，得罗氟司特。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，3-环丙基甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：何宝红，
申请(专利权)人：陈红，
类型：发明
国别省市：山东;37