本发明专利技术为专利“索氟布韦的晶型及其制备方法”的分案申请。本发明专利技术公开了索氟布韦的晶型晶型H3以及用于制备这种晶型的方法。这种索氟布韦新晶型的结构和晶胞参数均采用单晶X‑射线衍射分析加以确定。晶型H3衍射角2θ在5.1°、6.7°、7.1°、9.6°、15.8°、17.2°、19.3°、19.9°、20.7°、24.9°等处具有特征峰。这种新的索氟布韦的晶型分别具有理化性质优良、稳定性好、溶解性好、制备操作简单等优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术申请是申请日2014年11月7日、申请号201410624111.X、专利技术名称“索氟布韦的晶型及其制备方法”的分案申请。
本专利技术涉及索氟布韦(异丙基(2S)-2-[[[(2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基]-甲氧基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸酯，化学式：C22H29FN3O9P)的四种新颖晶型及其制备方法。
技术介绍
索氟布韦(sofosbuvir)，化学名为异丙基(2S)-2-[[[(2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基]-甲氧基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸酯，CAS编号为1190307-88-0，化学结构式如下：索氟布韦是由美国吉利德公司(Glead Sciences)研制的一种NS5B聚合酶抑制剂，其在单独或与其它药物联合使用时，可阻断丙型肝炎病毒复制所需要的一种特异性蛋白质，从而用于丙型肝炎的治疗。索氟布韦于2013年12月由美国食品药品监督管理局批准上市，商品名为Sovaldi。索氟布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求，预期2014年全球销售额超过100亿美元，具有广阔的市场前景。美国专利US20110251152记载了索氟布韦的6种晶型并教导了其中晶型form 6的制备方法。该文件中记载的6种晶型如下：晶型Form 1，其粉末X射线衍射特征峰为5.2°、7.5°、9.6°、16.7°、18.3°、22.2°。专利US20110251152未教导晶型form 1的具体制备方法，但是指出晶型form 1可以由晶型form2～5转化而来。晶型form 1本身吸湿性较强，在敞口容器中易转变成凝胶状物质或转化为晶型form 6。晶型form 2为二氯甲烷溶剂化物结晶，其粉末X射线衍射特征峰为4.9°、6.9°、9.8°、19.8°、20.6°、24.7°、26.1。晶型form 2从二氯甲烷中结晶得到，干燥时转化为晶型form 1。晶型form 3为三氯甲烷溶剂化物结晶，其粉末X射线衍射特征峰为6.9°、9.8°、19.7°、20.6°、24.6°。晶型form 3从三氯甲烷中结晶得到，干燥时转化为晶型form 1。晶型form 4，其粉末X射线衍射特征峰为5.0°、6.8°、19.9°、20.6°、24.6°。晶型form 4从乙腈中结晶得到，性质不稳定，过滤分离时转化为晶型form 1。晶型form 5，其粉末X射线衍射特征峰为5.2°、6.6°、7.1°、15.7°、19.1°、25.0°。晶型form 5从苯甲醚中结晶得到，性质不稳定，过滤分离时转化为晶型form 1。晶型form 6，其粉末X射线衍射特征峰为6.1°、8.2°、10.4°、12.7°、17.2°、17.7°、18.0°、18.8°、19.4°、19.8°、20.1°、20.8°。专利US20110251152披露了以下两种制备晶型form 6的方法，均是从晶型form 1转化获得：1)将晶型form 1粉末置于室内湿度下几天形成凝胶状物，将凝胶状物研磨成粉末(其粉末X射线衍射与form 1相同)。将此粉末置于开口容器中6-10星期后样品缓慢变成晶型form 6。2)将晶型form 1常温下加入5～50毫克/毫升的水中，在常温或50℃下搅拌，晶型form 1在数小时内转化为晶型form 6。现有的六种索氟布韦的晶型不同程度地存在稳定性较低、溶解度较低、生产工艺可重复性较差等缺点，这直接影响了索氟布韦原料药的生产、储存及其药物制剂在丙型肝炎治疗中的效果。众所周知，药物的结晶形态能够在很大程度上影响药物的特性，比如化学稳定性、熔点、溶解度、溶解速率等等。而这些特性可以直接影响原料药和制剂的生产、储存和使用。因此，控制索氟布韦的晶形对于获得更出色的索氟布韦药物制剂至关重要，人们期望开发出新的具有较高稳定性、较高溶解度和较易制备的索氟布韦的新颖晶型。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供新的具有较优良理化性质的索氟布韦晶型，以及用于制备这些晶型的方法。本专利技术人等为了解决所述课题而进行了潜心研究，结果令人惊奇地发现了四种新的索氟布韦的晶型H1、晶型H2、晶型H3和晶型H4。其中，晶型H1为含1∶1水分子的水合物结晶，晶型H2为含1∶1甲醇分子的甲醇合物结晶，晶型H3为含1∶1乙醇分子的乙醇合物结晶，晶型H4为含1∶1二苯醚分子的二苯醚合物结晶。另外，本专利技术人还发现分别选择性地获得晶型H1、晶型H2、晶型H3和晶型H4的制备方法。这四种新结晶形态分别具有理化性质优良、稳定性好、溶解性好、制备操作简单等优点，在工业生产和医药应用上具有优越性。本专利技术公布的晶型H1在使用Cu-Kα射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在4.9°、6.6°、7.1°、8.2、9.6°、16.5°、19.0°、19.2°、19.9°、24.9°等处具有特征峰。经单晶X射线衍射实验和晶体结构计算后确认，晶型H1属于单斜晶系，空间群P21，晶胞参数：α＝90.00°，β＝108.05(3)°，γ＝90.00°；晶胞体积晶胞内含不对称单位数Z＝2，一个不对称单位内的化学计量式为C22H31FN3O10P，分子量为547.47，晶体密度d＝1.251g/cm3。单晶X射线衍射结构分析确认晶型H1晶格中含1∶1的水分子。本专利技术的晶型H1在DSC图(差示扫描量热图)中，在50-200℃范围内具有在65～80℃处较小的吸热峰和95～110℃处较大的吸热峰(其峰值温度为100.6℃)。本专利技术提供晶型H1的制备方法，其中，将索氟布韦与水加入到苯甲醚和二丁醚的混合溶剂或苯甲醚和异丙醚的混合溶剂中，加热至70～95℃，然后降温至0～35℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得无色针状的晶型H1。在本专利技术的用于制备晶型H1的方法中，苯甲醚与二丁醚或异丙醚的体积比例为3∶1～1∶1，优选为1∶1；索氟布韦重量(g)与混合溶剂体积(mL)的比例为1∶5～1∶20，更优选为1∶10；水与索氟布韦重量比例为1∶100～1：20，更优选为3∶100；加热温度优选为80～85℃；优选降温至20～25℃；析晶时间优选为3天。本专利技术的晶型H2在使用Cu-Kα射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在6.7°、7.0°、9.7°、19.1°、19.3°、19.8°、20.3°、24.9°、25.1°、25.6°等处具有特征峰。经单晶X射线衍射实验和晶体结构计算后确认，晶型H2属单斜晶系，空间群P21，晶胞参数：α＝90.00°，β＝108.86(3)°，γ＝90.00°；晶胞体积晶胞内含不对称单位数Z＝2，一个不对称单位内的化学计量式为C23H33FN3O10P，分子量为561.49，晶体密度d＝1.313g/cm3。单晶X射线衍射结构分析确认晶型H2晶格中含1∶1的甲醇溶剂分子。本专利技术的晶型H2在DSC图中，在50～200℃的范围内具有一个在84～100℃处的吸热峰，峰值温度为89.1℃。本专利技术提供晶型H2的制备方法，其中，将索氟布韦与甲醇加入间苯二甲醚溶剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种索氟布韦的晶型H3，其特征在于，使用Cu‑Kα射线，晶型H3的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在5.1°、6.7°、7.1°、9.6°、15.8°、17.2°、19.3°、19.9°、20.7°、24.9°处具有特征峰。
【技术特征摘要】
1.一种索氟布韦的晶型H3，其特征在于，使用Cu-Kα射线，晶型H3的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在5.1°、6.7°、7.1°、9.6°、15.8°、17.2°、19.3°、19.9°、20.7°、24.9°处具有特征峰。2.如权利要求1所述的晶型H3，其特征在于，晶型H3的差示扫描量热分析图在70～88℃处有吸热峰。3.用于获得如...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡咏波，
申请(专利权)人：南京旗昌医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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