2‑(2‑(2‑氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种2‑(2‑(2‑氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：乙二醇与卤代乙腈在碱存在下，在0‑60℃下反应，得到式(Ⅰ)的1,6‑二氰基‑2,5‑二氧杂己烷；式(Ⅰ)的1,6‑二氰基‑2,5‑二氧杂己烷在有机溶剂中发生还原反应，得到式(Ⅱ)的1,8‑二氨基‑3,6‑二氧杂辛烷；式(Ⅱ)的1,8‑二氨基‑3,6‑二氧杂辛烷与二碳酸二叔丁酯在有机溶剂中发生Boc单保护反应，得到式(Ⅲ)的2‑(2‑(2‑氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯；反应路线如下：

【技术实现步骤摘要】
2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及一种2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备方法。
技术介绍
近年来，由于安全因素，生物荧光标签逐渐代替了传统的放射性标签，使得2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯作为重要的双官能团间隔臂而引起生物医药界人士的广泛关注。其合成研究也在生物和医药研究领域甚至疾病治疗领域都起着重要作用，例如应用在蛋白选择性退化中由酰胺型代替酯型的蛋白清除剂(SNIPER)的合成中，一端通过酰胺键连接着凋亡蛋白抑制剂，另一端通过酰胺键连接着目标蛋白。其反应中间体1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷的结构是乙二醇为桥梁构建的对称的二胺化合物，两端的一级胺是高效的生物链接剂，称为著名的双官能团间隔臂，在生物学和医学以及化学方面的一些重要化合物合成中的主要桥梁，主要包括生物荧光探测器、抗多种抗菌素的腺苷衍生物、人类有丝分裂驱动蛋白Eg5的变构抑制剂、提取活体细胞的蛋白酶体探测器、促凋亡记的环状肽脂肪亲核反应中的重要相转移催化剂(PTC)阿里斯多芬尼斯及其衍生物。现有的2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯合成技术主要有三种方法。路线一：利用三乙二醇作为原料，用对甲苯磺酰氯活化羟基后再叠氮化得到1,8-二叠氮-3,6-二氧杂辛烷，Pd/C氢化还原该叠氮化物得到关键中间体1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷，再用三氟乙酰基作为保护剂合成单Boc胺经过脱保护得到目标产物(Phytochemistry2003，63(3)，215～334)。反应路线如下：该方法缺点是反应路线太长，且六步反应效率比较低，不适合生产。路线二：利用三乙二醇作为原料，前面两步与上述方法一致，得到的1,8-二叠氮-3,6-二氧杂辛烷用三苯基膦选择性的还原一个叠氮，进行了Boc保护后再用三苯基膦还原另一个叠氮基团，从而得到目标产物(ChemBiochem2010，11(12)，1769～1781)。反应路线如下：该方法步骤为5步，路线稍短，但目标产物的收率不高。路线三：利用单Boc保护的胺醇为原料，依次经过磺化、叠氮化、Pd/C氢化还原三步得到目标产物(Bioorganic&MdeicinalChemistry2011，19(10)，3229～3241)。反应路线如下：该合成路线所需步骤较少，但由于单Boc保护的胺醇难以从商业途径获得，而要合成该原料则需要较多繁琐的步骤，使得该法不适合工业化生产。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术的目的是提供一种2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，本专利技术操作步骤少且简便，不仅可以避免传统的Staudinger还原法得到的1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷里含有水的弊端，而且还可以避免叠氮化物的不安全性，适合工业化生产。本专利技术的一种2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)乙二醇与卤代乙腈在碱存在下，在0-60℃下反应4-18h，得到式(Ⅰ)的1,6-二氰基-2,5-二氧杂己烷；(2)式(Ⅰ)的1,6-二氰基-2,5-二氧杂己烷在有机溶剂中发生还原反应，得到式(Ⅱ)的1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷；(3)式(Ⅱ)的1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷与二碳酸二叔丁酯在有机溶剂中发生Boc单保护反应，得到式(Ⅲ)的2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯；反应路线如下：其中，X为氯、溴或碘。进一步地，在步骤(1)中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠和氢化钾中的一种或几种。进一步地，在步骤(1)中，乙二醇、溴乙腈和碱的摩尔比为1:2-3:2-4。优选地，在步骤(1)中，乙二醇、溴乙腈和碱的摩尔比为1:2.5:3.5。进一步地，在步骤(2)中，式(Ⅰ)的1,6-二氰基-2,5-二氧杂己烷发生钯碳加氢还原反应。进一步地，在步骤(2)中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的一种或几种。进一步地，在步骤(3)中，1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1-5:1。进一步地，在步骤(3)中，有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或几种。进一步地，在步骤(3)中，反应温度为0-30℃。借由上述方案，本专利技术至少具有以下优点：使用廉价的原料乙二醇和溴乙腈，降低了生产成本；选用干净易处理的钯碳氢化还原体系对中间体1,6-二氰基-2,5-二氧杂己烷进行还原，避免了使用Staudinger还原法得到的1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷中含有水的弊端；与以上提到的传统的合成方法相比，本专利技术的方法还可以避免中间产物叠氮化物的不安全性，同时反应步骤较少，成本大大降低，且收率较高，适合于工业化生产，具有良好的应用前景。上述说明仅是本专利技术技术方案的概述，为了能够更清楚了解本专利技术的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本专利技术的较佳实施例并配合详细说明如后。具体实施方式下面结合实施例，对本专利技术的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。实施例11,6-二氰基-2,5-二氧杂己烷的合成将NaOH(140g，3.5mol)溶于650mL水，冷却至室温。向2L三颈烧瓶中加入乙二醇(62.07g，1mol)和上述配制的NaOH水溶液。然后冰浴降温至0℃后，向其中滴加溴乙腈(299.88g，2.5mol)的四氢呋喃溶液，滴完后自然升至室温，继续反应6h后，TLC监测到单取代的杂质几乎消耗完，停止反应。将反应液降温并用10％的稀盐酸中和并搅拌0.5h。旋蒸除去四氢呋喃，再用二氯甲烷萃取，收集有机层，并用饱和食盐水洗有机层，合并有机相后用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到112g1,6-二氰基-2,5-二氧杂己烷，收率为80％。产物的核磁测试结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.50-3.56(t,4H,2OCH2),4.49(s,4H,2CH2CN)。实施例21,6-二氰基-2,5-二氧杂己烷的合成将碳酸钠(212g，2.0mol)溶于1L水，冷却至室温。向2L三颈烧瓶中加入乙二醇(62.07g，1mol)和上述配制的碳酸钠水溶液。然后冰浴降温至0℃后，向其中滴加溴乙腈(239.9g，2.0mol)的四氢呋喃溶液，滴完后自然升至室温，继续反应16h后，TLC监测到单取代的杂质几乎消耗完，停止反应。将反应液降温并用10％的稀盐酸中和并搅拌0.5h。旋蒸除去四氢呋喃，再用二氯甲烷萃取，收集有机层，并用饱和食盐水洗有机层，合并有机相后用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到82.68g1,6-二氰基-2,5-二氧杂己烷。实施例31,6-二氰基-2,5-二氧杂己烷的合成将碳酸氢钠(336g，4.0mol)溶于3.7L水，冷却至室温。向5L三颈烧瓶中加入乙二醇(62.07g，1mol)和上述配制的碳酸氢钠水溶液。然后冰浴降温至0℃后，向其中滴加溴乙腈(359.85g，3.0mol)的四氢呋喃溶液，滴完后自然升至室温，继续反应10h后，TLC监测到单取代的杂质几乎消耗完，停止反应。将反应液降温本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑(2‑(2‑氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)乙二醇与卤代乙腈在碱存在下，在0‑60℃下反应，得到式(Ⅰ)的1,6‑二氰基‑2,5‑二氧杂己烷；(2)式(Ⅰ)的1,6‑二氰基‑2,5‑二氧杂己烷在有机溶剂中发生还原反应，得到式(Ⅱ)的1,8‑二氨基‑3,6‑二氧杂辛烷；(3)式(Ⅱ)的1,8‑二氨基‑3,6‑二氧杂辛烷与二碳酸二叔丁酯在有机溶剂中发生Boc单保护反应，得到式(Ⅲ)的2‑(2‑(2‑氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯；反应路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)乙二醇与卤代乙腈在碱存在下，在0-60℃下反应，得到式(Ⅰ)的1,6-二氰基-2,5-二氧杂己烷；(2)式(Ⅰ)的1,6-二氰基-2,5-二氧杂己烷在有机溶剂中发生还原反应，得到式(Ⅱ)的1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷；(3)式(Ⅱ)的1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷与二碳酸二叔丁酯在有机溶剂中发生Boc单保护反应，得到式(Ⅲ)的2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯；反应路线如下：其中，X为氯、溴或碘。2.根据权利要求1所述的2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠和氢化钾中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述乙二醇、卤代乙腈和碱的摩尔比...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋兆芹，李宏林，
申请(专利权)人：苏州昊帆生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32