羧甲基哌啶衍生物制造技术

本发明专利技术提供在预防或治疗与抗肿瘤药相关的恶心和呕吐中有用的新化合物，该化合物具有NK1受体拮抗作用，并且与阿瑞匹坦相比对CYP3A4的抑制作用在更大程度上减弱。具体地，本发明专利技术涉及由式(I)表示的羧甲基哌啶衍生物或其可药用盐。在该式中，环A为苯环等，环B为吡啶环等，R1为C1‑6烷基或C1‑6烷氧基，R2和R3为氢原子或甲基，并且n表示从0到5的整数。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作药剂的羧甲基哌啶衍生物。更具体地，本专利技术涉及羧甲基哌啶衍生物或其可药用盐，其具有物质P/神经激肽1(NK1)受体拮抗作用，并且其可用作癌症化疗诱导的恶心和呕吐(CINV)等的预防或治疗药。
技术介绍
当位于延髓的外侧网状结构中的呕吐中枢受到刺激时，CINV发生。延髓的最后区和孤束核含有NK1受体，并且据信NK1受体与呕吐紧密相关。抗肿瘤剂的施用促进从在消化道中的肠嗜铬细胞分泌血清素，并且血清素通过在消化道中的5-羟色胺3(5-HT3)受体直接刺激呕吐中枢。同样，当血清素通过位于第四脑室的最后区的化学感受器触发区(CTZ)刺激呕吐中枢时，恶心和呕吐发生。像血清素一样，物质P在消化道中的EC细胞中被发现，并且其分泌被抗肿瘤剂的施用所促进。近来，已揭示物质P通过在CTZ中的NK1受体或通过结合至在中枢神经系统中的NK1受体而诱发呕吐，因此NK1受体作为开发止吐药的靶点已经获得关注(非专利文献1)。阿瑞匹坦是世界上第一个选择性NK1受体拮抗剂，其被认可为用作与抗肿瘤剂的施用相关的恶心和呕吐的预防药。关于阿瑞匹坦的作用机理，据信阿瑞匹坦选择性地抑制物质P和中枢神经系统中的NK1受体的结合——诱发CINV的途径之一，由此预防CINV。阿瑞匹坦已经作为CINV的预防药被销售(非专利文献2)。已知阿瑞匹坦被细胞色素P450(CYP)3A4代谢。此外，已知阿瑞匹坦具有对CYP3A4的剂量依赖抑制作用，CYP3A4的诱导作用和CYP2C9的诱导作用。因此，阿瑞匹坦可能引起与抑制或诱导CYP3A4的药剂、或者由CYP3A4或CYP2C9代谢的药剂的药物间相互作用。例如，据报道阿瑞匹坦对CYP3A4的抑制作用有时抑制地塞米松的代谢，因此当地塞米松与阿瑞匹坦组合使用时剂量应该被调整(非专利文献3)。因此，当使用阿瑞匹坦时，应该充分注意基于阿瑞匹坦的CYP3A4抑制作用的药物间相互作用。因为上述原因，在CINV的预防或治疗中需要具有更少的药物间相互作用的新型NK1受体拮抗剂。已知具有NK1受体拮抗作用的化合物如卡索匹坦、奈妥匹坦、依洛匹坦、罗拉匹坦、维替匹坦、沃伏匹坦等。然而，据报道卡索匹坦具有对CYP3A4的抑制作用并且由于该作用而引起药物间相互作用(非专利文献4)。作为癌症化疗诱导的恶心和呕吐的预防药，在美国和欧洲已经进行了卡索匹坦的临床试验；然而，在申请后其开发被中止。作为癌症化疗诱导的恶心和呕吐的预防药，奈妥匹坦正在被开发；然而，据报道奈妥匹坦对CYP3A4具有抑制作用并且由于该作用而导致药物间相互作用(非专利文献5)。在美国已经进行了依洛匹坦作为癌症化疗诱导的恶心和呕吐的预防药的临床试验；然而，其开发被中止。在欧洲已经进行了沃伏匹坦作为癌症化疗诱导的恶心和呕吐的预防药的临床试验；然而，其开发被中止。上述化合物中的许多的结果是被中止。在专利文献1～16中记载了声称具有NK1受体拮抗作用的吡啶衍生物。此外，在专利文献17和18中记载了吡啶衍生物的前药。然而，在上述文献中没有记载本专利技术的羧甲基哌啶衍生物。引用列表专利文献专利文献1：美国专利号6,479,483专利文献2：美国专利号6,770,637专利文献3：美国专利号7,939,533专利文献4：欧洲专利号1,103,545专利文献5：美国专利号7,211,579专利文献6：美国专利公开号2006/0030600专利文献7：美国专利号6,576,762专利文献8：美国专利号6,225,316专利文献9：美国专利号7,683,056专利文献10：美国专利号8,344,005专利文献11：国际公开号WO2011/054773专利文献12：美国专利公开号2007/0071813专利文献13：美国专利公开号2003/0083345专利文献14：美国专利公开号2003/0004157专利文献15：美国专利号6,849,624专利文献16：美国专利号6,297,375专利文献17：美国专利号6,593,472专利文献18：美国专利号8,426,450非专利文献非专利文献1：P.J.Hesketh等，欧洲癌症杂志(EuropeanJournalofCancer)，2003，第39卷，第1074-1080页非专利文献2：ToniM.Dando等，药物(Drugs)，2004，第64卷，第7号，第777-794页非专利文献3：JacquelineB.McCrea等，临床药理学与治疗学(CLINICALPHARMACOLOGY&THERAPEUTICS)，2003，第74卷，第1号，第17-24页非专利文献4：StefanoZamuner等，英国临床药理学杂志(BritishJournalofClinicalPharmacology)，2010，第70卷，第4号，第537-546页非专利文献5：CorinnaLanzarotti等，支持护理癌症(SupportCareCancer)，2013，第21卷，第10号，第2783-2791页
技术实现思路
技术问题本专利技术的课题是提供具有NK1受体拮抗作用的新化合物，与阿瑞匹坦相比其CYP3A4抑制活性降低，并且其可用于癌症化疗诱导的恶心和呕吐的预防或治疗。本专利技术的课题优选是提供其中枢传输性质和药效的持续性优异的上述化合物。技术方案本专利技术涉及由以下式(I)或其可药用盐表示的化合物。也就是说，本专利技术涉及下式[1]～[12]等。[1]由式(I)表示的化合物或其可药用盐：[式1]其中环A是由下式表示的基团：[式2]环B是由下式表示的基团：[式3]条件是具有(*)的键为与下式的键合位点：[式4]具有(**)的键为与环A的键合位点；具有(***)的键为与下式的键合位点：[式5]R1为C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2和R3各自独立地为氢原子或甲基；n为0、1、2、3、4或5。[2]由式(Ia)表示的根据上述[1]所述的化合物或其可药用盐：[式6]其中环A、R1和n具有与在上述[1]中描述的相同的含义；环Bb为由下式表示的基团：[式7]其中，具有(*)的键为与下式的键合位点：[式8](**)和(***)具有与在上述[1]中描述的相同的含义。[3]由式(Ib)表示的根据上述[2]所述的化合物或其可药用盐：[式9]...

【技术保护点】
由式(I)表示的化合物或其可药用盐：[式1]其中环A是由下式表示的基团：[式2]环B是由下式表示的基团：[式3]条件是具有(*)的键为与下式的键合位点：[式4]具有(**)的键为与环A的键合位点；具有(***)的键为与下式的键合位点：[式5]R1为C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；R2和R3各自独立地为氢原子或甲基；n为0、1、2、3、4或5。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.08 JP 2013-2317731.由式(I)表示的化合物或其可药用盐：
[式1]
其中
环A是由下式表示的基团：
[式2]
环B是由下式表示的基团：
[式3]
条件是具有(*)的键为与下式的键合位点：
[式4]
具有(**)的键为与环A的键合位点；
具有(***)的键为与下式的键合位点：
[式5]
R1为C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2和R3各自独立地为氢原子或甲基；
n为0、1、2、3、4或5。
2.由式(Ia)表示的根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐：
[式6]
其中
环A、R1和n具有与在权利要求1中描述的相同的含义；
环Bb为由下式表示的基团：
[式7]
其中，具有(*)的键为与下式的键合位点：
[式8]
(**)和(***)具有与在权利要求1中描述的相同的含义。
3.由式(Ib)表示的根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐：
[式9]
其中
环A和环Bb具...

【专利技术属性】
技术研发人员：清水和夫，宫城贵史，大野孝介，上野康德，恩田雄介，铃木皓，
申请(专利权)人：橘生药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP