咪唑并吡啶酮化合物或其盐的晶体制造技术

本发明专利技术提供了一种优选作为活性药物成分的具有优异物理性质的晶体。然而，活性药物成分的最佳晶形因各化合物而异。一般而言，预测活性药物成分的具有优异物理特性的晶形是困难的，因此需要对各化合物的种种研究。因此，本发明专利技术的目的是提供新型化合物或其盐的具有优异物理性质的晶体作为活性药物成分。本发明专利技术涉及可用于治疗炎症性肠病的式(I)所示的化合物或其盐的晶体。或其盐的晶体。或其盐的晶体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】咪唑并吡啶酮化合物或其盐的晶体


[0001]本专利技术涉及可用作药品的咪唑并吡啶酮化合物或其盐的晶体。
[0002]更具体而言，本专利技术涉及具有脯氨酰羟化酶抑制作用并且可用作溃疡性结肠炎等炎症性肠病的治疗剂的咪唑并吡啶酮化合物或其盐的晶体。

技术介绍

[0003]炎症性肠病(IBD)是由于过度免疫应答而导致肠黏膜发生炎症和溃疡的慢性疾病。IBD包括例如溃疡性结肠炎和克罗恩病。
[0004]溃疡性结肠炎是一种引起不明原因的弥漫性非特异性炎症的大肠疾病。大肠粘膜溃烂，可在粘膜中形成糜烂或溃疡。溃疡性结肠炎可分为观察到血便、糜烂、溃疡等的“活动期”和活动期所见消失的“缓解期”。因为在病程中经常反复出现复发和缓解，所以需要长期治疗。
[0005]对于溃疡性结肠炎的治疗，5
‑
氨基水杨酸制剂(5
‑
ASA)被首先用作标准药。然而，据报道，5
‑
ASA的有效性约为46％至64％，而通过施用5
‑
ASA得到缓解的患者不超过29％至45％。在观察不到5
‑
ASA的效果时，使用类固醇。除了这些药剂外，免疫抑制剂、TNF
‑
α抗体等有时也用于治疗溃疡性结肠炎。然而，所有这些药剂都存在诸如副作用和需要谨慎施用等的问题。因此，需要对溃疡性结肠炎具有新作用方式的治疗剂。
[0006]已知在IBD的病理状态下，低氧诱导因子1α(HIF
‑
1α)诱导与胃肠道上皮的屏障功能相关的基因表达。HIF
‑
1α是低氧诱导因子α(HIF
‑
α)的亚型之一。HIF
‑
α在低氧的环境(低氧)中稳定，然后它响应低氧而激活各种基因的转录。另一方面，HIF
‑
α的脯氨酸残基在富氧环境(常氧)中被脯氨酰羟化酶(PHD)水解，然后通过蛋白酶体途径降解HIF
‑
α。
[0007]已知PHD有三种亚型，即PHD1、PHD2和PHD3。已知AKB
‑
4924为PHD抑制剂。据报道，AKB
‑
4924具有PHD2抑制作用，并稳定大肠组织中的HIF
‑
1α(非专利文献1)。此外，AKB
‑
4924对TNBS诱导的结肠炎模型具有改善效果。
[0008]另一方面，PHD抑制剂例如罗沙司他(Roxadustat)和达普司他(Daprodustat)具有造血作用，已被开发为贫血治疗剂(非专利文献2)。因此，当PHD抑制剂用作IBD治疗剂时，避免造血作用等的全身作用是重要的。
[0009]例如，专利文献1和5以及非专利文献3和4中描述了螺环化合物作为PHD抑制剂。专利文献2至4中描述或例示了包含咪唑并吡啶酮的化合物。然而，上述文献中既没有描述也没有暗示本专利技术的咪唑并吡啶酮化合物或其盐的晶体。
[0010]现有技术文献
[0011]专利文献
[0012]专利文献1：美国公布的第2011/0152304号申请
[0013]专利文献2：国际公布第2009/029609号
[0014]专利文献3：国际公布第2003/037890号
[0015]专利文献4：国际公布第2017/066014号
[0016]专利文献5：美国公布的第2010/0137297号申请
[0017]非专利文献
[0018]非专利文献1：Ellen Marks等，"Inflamm.Bowel.Dis."2015年，第21卷，第2号，267
‑
275页
[0019]非专利文献2：Mun Chiang Chan等，"Molecular Aspects of Medicine"2016年，第47
‑
48卷，54
‑
75页
[0020]非专利文献3：Guanghui Deng等，"Bioorganic&Medicinal Chemistry"2013年，第21卷，6349
‑
6358页
[0021]非专利文献4：Petr Vachal等，"Journal of Medicinal Chemistry"2012年，第55卷，2945
‑
2959页

技术实现思路

[0022]专利技术要解决的问题
[0023]本申请人开发了下式(I)表示的化合物(以下称为“化合物1”)作为具有PHD2抑制作用的新型化合物，并提交了专利技术专利申请(PCT/JP2019/035792)。
[0024][化学式1][0025][0026](化学名：2
‑
{[(3S)
‑3‑
{1
‑
[6
‑
(4
‑
羧基苯基)吡啶
‑3‑
基]‑2‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑3‑
基}吡咯烷
‑1‑
基]甲基}
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
羧酸)。
[0027]作为原料药，具有良好物理性质的晶体是优选的。然而，作为原料药的最优异的晶形可因化合物而异。一般而言，预测具有良好物理性质的原料药的晶形是困难的，需要对各化合物进行种种检查。因此，本专利技术的目的在于提供具有良好物理性质的晶体作为新型化合物(化合物1)或其盐的原料药。
[0028]解决问题的手段
[0029]本专利技术涉及具有PHD2抑制作用并且可用于治疗炎症性肠病的化合物1或其盐的晶体。亦即，本专利技术涉及以下[1]至[12]等。
[0030][1]由下式(I)表示的化合物的晶体：
[0031][化学式2][0032][0033]或由式(I)表示的化合物的盐的晶体，所述盐为与选自甲磺酸、盐酸、对甲苯磺酸、
钠、钾和钙的酸或碱所成的盐。
[0034][2]上述[1]所述的晶体，其是在粉末X射线衍射中具有在选自以下(i)至(iv)的衍射角(2θ(
°
))处的峰的子集的所述甲磺酸盐的晶体：
[0035](i)10.6
±
0.2和14.1
±
0.2的峰(晶形I)；
[0036](ii)21.8
±
0.2和25.5
±
0.2的峰(晶形II)；
[0037](iii)12.8
±
0.2和22.6
±
0.2的峰(晶形III)；以及
[0038](iv)6.0
±
0.2和15.4
±
0.2的峰(晶形IV)。
[0039][3]上述[本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.由下式(I)表示的化合物的晶体：[化学式1]或由式(I)表示的化合物的盐的晶体，所述盐为与选自甲磺酸、盐酸、对甲苯磺酸、钠、钾和钙的酸或碱所成的盐。2.根据权利要求1所述的晶体，其是在粉末X射线衍射中具有在选自以下(i)至(iv)的衍射角(2θ(
°
))处的峰的子集的所述甲磺酸盐的晶体：(i)10.6
±
0.2和14.1
±
0.2的峰；(ii)21.8
±
0.2和25.5
±
0.2的峰；(iii)12.8
±
0.2和22.6
±
0.2的峰；以及(iv)6.0
±
0.2和15.4
±
0.2的峰。3.根据权利要求1所述的晶体，其是在粉末X射线衍射中具有在选自以下(i)至(iv)的衍射角(2θ(
°
))处的峰的子集的所述甲磺酸盐的晶体：(i)7.0
±
0.2和10.6
±
0.2的峰；(ii)18.4
±
0.2和25.5
±
0.2的峰；(iii)17.8
±
0.2和22.6
±
0.2的峰；以及(iv)6.0
±
0.2和11.0
±
0.2的峰。4.根据权利要求1所述的晶体，其是在粉末X射线衍射中具有在选自以下(i)至(iv)的衍射角(2θ(
°
))处的峰的子集的所述盐酸盐的晶体：(i)13.1
±
0.2和17.4
±
0.2的峰；(ii)6.2
±
0.2和8.1
±
0.2的峰；(iii)12.9
±
0.2和21.4
±
0.2的峰；以及(iv)10.5
±
0.2和11.0
±
0.2。5.根据权利要求1所述的晶体，其是在粉末X射线衍射中具有在选自以下(i)至(iv)的衍射角(2θ(
°
))处的峰的子集的盐的晶体：(i)具有6.1
±
0.2和24.7
±
0.2的峰的对甲苯磺酸盐；(ii)具有5.8
±
0.2和22....

【专利技术属性】
技术研发人员：竹内秀树，木岛喜朗，森山彰博，
申请(专利权)人：橘生药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：